Взломать Дарвина: генная инженерия и будущее человечества

Обычно наши человеческие гены упакованы в 23 пары ДНК-цепочек внутри клеток – хромосомы, а каждая хромосома отвечает за определенный набор функций в организме. Внутри людей сокрыта примерно 21 000 генов и 3,2 миллиарда пар оснований – участков генома, создающих полный набор генов в организме. В каждой паре оснований Г соединяется с Ц, а Т – с А.

Ключевые гены в нашем организме, как правило, предоставляют клеткам инструкции для производства белков. Но около 99 % всей ДНК в кодировании белка не участвует никак. Такие гены раньше назывались мусорной ДНК ведь, по мнению ученых, они не выполняли значимых биологических функций. Сегодня же их можно считать игроками на скамейке запасных, которые подбадривают, подсказывают и направляют свою команду на поле. Эти некодирующие гены играют важную роль, управляя созданием определенных РНК-молекул, которые передают инструкции от генов к клеточному ядру и регулируют экспрессию генов, кодирующих белки.

Каждая наша клетка, обладающая ядром, содержит чертеж всего нашего тела. Но если бы каждая клетка пыталась создавать всего человека, результат оказался бы плачевным. Вместо этого нашу генетическую ДНК регулирует особый процесс – эпигенетика которая определяет, какие именно гены экспрессируются. Например, в клетках кожи можно найти схему строения клеток печени и других типов, однако эпигенетические отметки заставляют такие клетки создавать именно кожу. Возвращаясь к аллегории с футболом, каждый игрок знает план игры, но выполняет только свою определенную роль – по команде[8].

Именно поэтому одна клетка нашей оплодотворенной яйцеклетки может развиться в столь сложное существо, как человек. В этой единственной клетке содержатся инструкции для создания клеток любого типа. Однако сами клетки постепенно дифференцируются и начинают выполнять свои собственные функции. Такие специализированные клетки не являются обособленными частицам. Это, скорее, четко выраженные составляющие во взаимосвязанной клеточной экосистеме. И точно так же, как наши органы взаимодействуют в нашем теле, гены влияют друг на друга внутри динамической системы нашего генома.

Все это кажется на редкость сложным. Так оно и есть. Поэтому нам потребовались сотни лет, чтобы понять, как работают системы, и до сих пор мы не дошли до половины. Но рецепт и понимание инструкций с природой ингредиентов критически необходимы, чтобы начать готовить пирог. Хотя ученые поняли, что гены – это алфавит жизни, им еще предстояло разобраться, что означала каждая буква, чтобы иметь возможность прочесть эту книгу.

Двойная спираль ДНК оказалась руководством из букв. Но что эти буквы гласили?

Полноценная расшифровка генома человека оказалась чрезвычайно сложной для людей задачей. К счастью, на помощь пришла техника. В середине 1970-х годов ученые из Кембриджа Фредерик Сенгер и Алан Коулсон придумали гениальный способ: нужно провести электрический ток через гель, чтобы разрушить геном клетки, окрасить фрагменты генома и рассортировать разные нуклеотиды по длине. Затем этот гель пропускали через специально разработанную камеру, чтобы считать генетические структуры. Этот ранний процесс секвенирования генома был медленным и затратным. Однако он стал огромным скачком вперед.

Поняв, как автоматизировать этот процесс и улучшить считывание световых вспышек, проходящих по «буквам» ДНК, исследователи Ли Худ и Ллойд Смит смогли увеличить скорость и эффективность секвенирования, а также заложить основу для еще одного шага вперед. В 1988 году Национальный институт здравоохранения США запустил глобальную кампанию по активной разработке следующего поколения машин, секвенирующих ДНК, и она стала плацдармом для еще более амбициозных кампаний по расшифровке всего генома[9].

Проект «Геном человека» – амбициозная попытка мировых ученых под руководством США секвенировать и создать карту первого генома человека – обошелся в 2,7 миллиарда долларов и длился целых 13 лет, его завершили в 2003 году. К этому времени частная компания, возглавляемая ученым и предпринимателем Крейгом Вентером, придумала альтернативный способ секвенирования генома – не столь масштабный, но более быстрый, чем правительственный вариант. Обе этих программы стали колоссальным скачком для человечества, и дальнейшее развитие не прекращалось. Появление таких компаний, как Illumina в Сан-Диего или BGI-Shenzhen в Китае, превратило секвенирование генома в конкурирующую, быстро развивающуюся и многомиллиардную глобальную индустрию. Следующее поколение нанопоровых секвенаторов, которые под действием тока пропускают ДНК через крошечные отверстия в белках и считывают с них содержимое, как с телеграфной ленты, может стать еще большим революционным прорывом[10].

По мере того, как технологии становились точнее и мощнее, их стоимость стремительно снижалась. График ниже показывает, как резко снизилась стоимость секвенирования генома за последние 15 лет.

Источник: The Cost of Sequencing a Human Genome, NIH, дата последнего изменения 6 июля 2016 года, https://www.genome.gov/27565109/the-cost-of-sequencing-a-human-genome/.

Сегодня секвенирование всего генома выполняют за день, и оно стоит порядка 700 долларов. В начале 2017 года генеральный директор Illumina Фрэнсис де Соуза объявил, что в недалеком будущем его компания планирует секвенировать целый геном за 100 долларов. По мере того, как стоимость секвенирования приближается к затратам на материалы, а само секвенирование оказывается все более доступным, за меньшие деньги вы можете получить все больше данных. А поскольку геномика – это настоящий полигон для больших массивов данных, увеличение объема и удешевление данных заложат основу для важных открытий.

Но даже если секвенирование станет повсеместным, обыденным и бесплатным, это ничего не изменит, если ученые не научатся понимать язык геномов.

Если бы марсианка прилетела на Землю, желая выяснить, как люди структурируют информацию, ей бы пришлось узнать, что у нас есть определенные вещи, которые мы называем «книги». Затем ей пришлось бы понять, что такие книги состоят из страниц, которые заполнены словами, а те, в свою очередь, образуются из букв. Точно так же и мы узнали, что ДНК находится в генах, упакованных в хромосомы, кодирующие белки и инструктирующие клетки о дальнейших действиях. Если бы марсианка захотела понять, что сказано в книгах, ей пришлось бы разобраться, что означают слова и как их читать. Аналогично, когда ученые вывели основы организации генов, еще предстояло понять, чем на самом деле эти гены занимаются.

Хорошая новость заключается в том, что у ученых много козырей в рукаве. По мере того, как исследователи секвенировали геномы отдельных червей, мух, мышей и прочих сравнительно простых «модельных организмов», чтобы разобраться в общих биологических процессах, ученые пытали сопоставить различия между схожими типами организмов и непохожесть их генов. Сформулировав гипотезу, они стали выводить организмы с одинаковыми генетическими мутациями, чтобы выяснить, будут ли проявляться те же признаки у потомства. Со временем ученые научились включать и выключать различные гены в живых организмах и наблюдать, как в результате менялись отдельные признаки. Они использовали усовершенствованные вычислительные инструменты, чтобы анализировать взаимодействие генов, и проводили более масштабные исследования ассоциаций, чтобы обработать еще большие наборы генетических данных.

Даже если бы вся биология опиралась только на экспрессию генов, расшифровать наборы генетических данных было бы довольно трудно. Однако все намного сложнее. Сам по себе геном – это невероятно сложная экосистема, которая взаимодействует как с другими сложными системами внутри организма, так и с изменяющейся средой вокруг. Экспрессия одного гена приводит к проявлению только небольшого процента признаков или заболеваний. Большинство же из них обусловлено группой генов, работающих сообща и взаимодействующих с окружающей средой.

По сути, никто не знает точного числа, но было подсчитано, что в определении сложных признаков, например интеллекта, веса и типа личности, играют роль сотни или тысячи генов. Они не работают в одиночку. Рибонуклеиновая кислота, или РНК, которая когда-то считалась проводником между ДНК и клеточным механизмом по производству белка, теперь признана важным участником экспрессии. Эпигенетические метки помогают определить, как гены делают это. На первых этапах изучения геномики понять, как эти перекрестные процессы влияют на сложные генетические признаки, было необычайно сложно. И все же обозначить сравнительно небольшой процент признаков и болезней, обусловленных мутациями одного гена, было немного проще.

Муковисцидоз, болезнь Гентингтона, мышечная дистрофия, серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея – Сакса – все это примеры заболеваний, вызванных мутацией одного гена. Также они известны как менделевские заболевания, потому что четко следуют законам генетического наследования. Какие-то из этих заболеваний называются доминантными, поскольку в этом случае ребенку достаточно унаследовать только одну копию мутации от родителя с той же патологией. В случае же таких рецессивных патологий, как болезнь Тея – Сакса, ребенок должен унаследовать мутацию от обоих родителей. (В редких случаях люди с подобными мутациями не наследуют определенное заболевание, чаще всего потому, что эту мутацию сдерживают другие гены.) Из примерно 25 000 уже известных менделевских заболеваний около 10 000 изучены на достаточном уровне, позволяющем связывать с проявлением определенного заболевания определенный ген[11]. На сегодняшний день лечению поддаются лишь 5 % подобных мутаций.

Менделевские заболевания очень редки. Например, в Америке с муковисцидозом рождается только 1 из 13 000 детей, 1 из 10 000 наследует болезнь Гентингтона и 1 из 7250 мужчин наследует мышечную дистрофию Дюшенна. Один из 365 афроамериканских детей рождается с серповидно-клеточной анемией. Эта болезнь чаще проявляется в группах людей, чьи недалекие предки жили в районах, где многие болели малярией. Остальные менделевские заболевания встречаются с частотой один на миллионы или даже десятки миллионов людей[12][13]. Многие из них приносят ужасные страдания и ведут к преждевременной смерти. Но ввиду их редкости в поиск лекарств от этих заболеваний общество в целом инвестирует менее охотно, по сравнению с более распространенными, например раком, сердечными и легочными заболеваниями, которые затрагивают прослойки населения с большей численностью, гласностью и политическим весом. Хотя ряд новых исследований предполагает, что различные варианты менделевских генов могут играть большую роль в возникновении таких распространенных заболеваний, как метастатический рак предстательной железы, эти предварительные данные пока не смогли изменить ситуацию с финансированием[14].

При таком большом количестве редких генетических заболеваний, которые вряд ли получат достаточно внимания и ресурсов, чтобы появились лекарства, родители и люди из группы риска, вдохновленные прорывами в генетических технологиях, стали самостоятельно искать способы защитить своих будущих детей.

Дети, рожденные с болезнью Тея – Сакса – генетическим заболеванием, обусловленным мутацией одного гена в 15-й хромосоме, – часто при рождении выглядят здоровыми. Но вскоре после рождения нервная система младенцев начинает разрушаться. К двум годам большинство детей страдают от страшных судорожных припадков и снижения умственных способностей. Многие лишаются зрения и перестают реагировать. Большая часть детей погибает в агонии, не дожив до пяти лет. Почти каждый 27-й еврей-ашкеназ является носителем мутации Тея – Сакса, и от этого заболевания ежегодно умирали сотни евреев по всему миру. Сегодня же оно почти не смертельно – благодаря чудесам науки и социальной организации.

В 1969 году ученые выделили ферменты, связанные с носительством болезни Тея – Сакса, и разработали специальный анализ крови, чтобы определять статус будущих родителей. Это всколыхнуло еврейские сообщества по всему миру. Общественные центры и синагоги в США, Канаде, Израиле, европейских и других странах начали проводить анализы. Пары, в которых оба будущих родителя оказывались носителями, получали рекомендации рассмотреть усыновление или провести анализы при беременности. Матери, у эмбрионов которых находили болезнь Тея – Сакса, почти всегда предпочитали прервать беременность – тяжелейший выбор, но, возможно, менее болезненный, чем смотреть, как их ребенок страдает и умирает. Ортодоксальные иудеи побуждали сватов генетически тестировать кандидатов, чтобы два носителя не вступали в брак.

В 1985 году секвенирование генов позволило выявить мутации, вызывающие болезнь Тея – Сакса, а затем были найдены и другие мутации этого гена. В наши дни болезнь Тея – Сакса – это чрезвычайно редкая среди евреев патология.

В свете хорошо зарекомендовавшего себя генетического сканирования на болезнь Тея – Сакса некоторые исследователи и политики начали продвигать идею расширенного тестирования на носительство для определения других категорий родителей, потенциально способных передать ребенку менделевские болезни или предрасположенность к ним[15].

Секвенирование генома и биохимическое измерение уровня ферментов оказались колоссальными научными достижениями, которые позволяли предотвратить передачу относительно простых генетических заболеваний. Однако сам по себе генетический анализ, не дополненный новыми способами применения знаний, не в состоянии изменить то, как люди создают детей. Сопутствующая революция в области экстракорпорального оплодотворения, или ЭКО, а также скрининг эмбрионов создали механизм, по которому генетический анализ мог бы в корне изменить процесс зачатия ребенка. Мы очень долго ждали таких открытий.[16]

В 1878 году, через 100 лет после эксперимента Спалланцани с презервативами для лягушек, Самуэль Леопольд Шенк из Вены, который по счастливой случайности учился в Венском университете одновременно с Грегором Менделем, изучал кроличьи яйцеклетки. Шенк заметил, что если он добавлял сперматозоиды к яйцеклеткам, изолированным в стеклянной пробирке, те начинали делиться. Это был ранний этап изучения процесса размножения, но Шенк правильно понял, что яйцеклетки оплодотворялись. То, что яйцеклетки млекопитающих получалось оплодотворить в посуде, позволяло предположить, что теоретически такие клетки можно имплантировать в материнский организм на весь срок беременности. Теоретически – возможно, но практически – пока что неосуществимо. Потребовалось еще 80 лет, чтобы американский ученый М. Ч. Чан успешно пересадил крольчихе яйцеклетку, оплодотворенную в посуде, или, по-латыни, in vitro. Но от вынашивания крольчонка до вынашивания младенца было все еще далеко. На это также требовалось время.

В 1968 году на исторически значимом собрании Королевского медицинского общества в Лондоне Роберт Эдвардс, исследователь в области биомедицины и один из ведущих экспертов по развитию человеческих яйцеклеток, подошел к изобретателю хирургической процедуры для обследователя женского таза – Патрику Стептоу. Эдвардс предложил совместно изучить, можно ли использовать искусственное оплодотворение для лечения бесплодия. Все последующее десятилетие двое ученых плодотворно трудились и опубликовали целую серию резонансных научных работ, описывающих каждый аспект того, что потребуется для успешного искусственного оплодотворения яйцеклетки человека.

В 1972 году Стептоу и Эдвардс приступили к клиническим испытаниям на людях. Вместе с медсестрой Джин Парди они аккуратно извлекли яйцеклетки из более чем 100 женщин, оплодотворили их спермой, а затем попытались хирургически имплантировать оплодотворенные яйцеклетки потенциальным матерям. Все эти попытки провалились. В 1976 году одна из женщин наконец-то смогла забеременеть, однако эта беременность прервалась, когда на ранних стадиях эмбрион прикрепился вне полости матки. Затем в 1977 году в клинику зашла Лесли Браун, домохозяйка из Бристоля, Англия. На протяжении девяти лет они с мужем Джоном, работником железной дороги, безуспешно пытались зачать ребенка и были в отчаянии.

Лесли забеременела после первой имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Через девять месяцев, 25 июля 1978 года, на свет появилась здоровая девочка Луиза. Газеты всего мира писали о «ребенке века». Опрос американцев, прошедший пару месяцев спустя, показал, что об английском ребенке, зачатом вне организма матери, слышало шокирующее количество людей – 93 % опрошенных[17].

Хотя Луиза была зачата в стеклянной посуде, в сознании людей закрепилось мнение о том, что она и все дети вроде нее были созданы в пробирке. Это уничижительно прозвище – «дети из пробирки» – прочно закрепилось за ними. Многие люди, например большинство американцев, опрошенных исследовательским центром Пью в тот год, отнеслись к этому случаю положительно[18]. Другие же посчитали иначе. Католические богословы назвали процесс создания детей в пробирке «противоестественным» и «моральной гнусностью», поскольку само зачатие не включало в себя полового акта между мужем и женой, а неимплантированные эмбрионы шли в утилизацию[19].

Американская медицинская ассоциация сочла процесс зачатия в пробирке слишком агрессивным. Журнал Nova назвал это «величайшей угрозой после атомной бомбы». Ведущий специалист по биоэтике и консерватор Леон Касс заявил, что такой подход ставит под вопрос «идею человечности наших человеческих жизней, а также смысл нашей телесности, половой жизни и связи с предками и потомками»[20].

Лесли и Джон Браун получали множество писем с угрозами и забрызганных кровью посылок с пластиковыми эмбрионами внутри.

Но, как всегда и бывает, некогда шокирующий и неоднозначный процесс со временем стал приемлемым и вполне обычным. По мере того, как наука о создании «детей из пробирки» стала менее спорной и ей нашли более точное название, группа ученых начала задумываться о следующем этапе. Они задавались вопросом: почему нельзя извлекать клетки эмбриона, находящегося на ранних стадиях подготовки к имплантации при ЭКО, и секвенировать их с использованием современных технологий?

Уже в 1967 году первопроходец в области ЭКО Роберт Эдвардс и его британский коллега Ричард Гарднер описали, как удалили нескольких клеток из предымплантационного эмбриона кролика и изучили их под микроскопом, чтобы определить пол будущего кролика[21]. В 1990 году, через 12 лет после рождения Луизы Браун, врачи впервые успешно исследовали предымплантационный эмбрион человека, определив пол и проведя тесты на некоторые заболевания, связанные с половой принадлежностью или одногенными нарушениями. Такой тип скрининга стал известен как предымплантационная генетическая диагностика, или ПГД.

Технология ПГД развивалась быстро, особенно среди матерей из группы риска. Параллельно с ним развивался схожий процесс – предымплантационный генетический скрининг, или ПГС: эмбрионы без известных рисков заболевания тестировали, оценивая их шансы на успешное развитие. Не так давно ПГД и ПГС были объединены в семантическую группу предымплантационного генетического тестирования, или ПГТ.

ПГТ существует почти 30 лет, однако мы все еще стоим у истоков этой удивительной и важнейшей процедуры. Изначально ученые использовали ПГТ для первичной проверки на хромосомные аномалии, способные привести к выкидышу. Затем ученые попробовали выявить ограниченное число одногенных мутаций, вызывающих заболевания. Сегодня ПГТ широко используют, чтобы тестировать на ряд одногенных мутаций, общее число которых доходит до 10 000[22]. В отличие от пренатального тестирования эмбрионов в утробе матери, ПГТ можно делать на большом количестве оплодотворенных яйцеклеток, или бластоцист, в стекле.

В большинстве случаев болезни, на которые проводится ПГТ неимплантированных эмбрионов, по отдельности чрезвычайно редки. Но этого нельзя сказать о популяции в целом. Статистические данные разнятся, но недавние исследования показывают, что вероятность рождения ребенка – носителя генетического заболевания традиционным способом составляет 1–2 %[23]. При быстрорастущем количестве тестируемых заболеваний, вызванных одногенными мутациями, вероятность зачатия ребенка-носителя через ЭКО и ПГТ существенно снижается[24].

Число аномальных генетических особенностей, которых можно избежать с помощью ЭКО и ПГТ, растет, поэтому родители должны взвесить все за и против естественного и искусственного способов зачатия. И хотя у традиционного внутриутробного зачатия через секс есть свои неоспоримые и неизменные плюсы, в основном для здоровья, а с самим процессом ЭКО также связаны небольшие дополнительные и малоизвестные риски, со временем у скрининга и искусственного оплодотворения, вероятно, будет все больше плюсов.

Подумайте обо всех мерах, на которые идут родители, чтобы защитить детей. Матери пьют витамины для беременных, моют свои и детские руки антисептическими средствами, пристегивают детей ремнями безопасности в машинах, надевают шлемы на велосипедах и кормят их полезной едой.

Хотя риски возникновения опасностей различаются, современные родители почему-то считают, что основная часть их работы заключается в максимальном снижении этих рисков, и часто критикуют людей с иными взглядами. Для примера можно вспомнить реакцию большинства американских родителей на движение антипрививочников.

В 2015 году, когда 147 непривитых детей заболели корью после посещения «Диснейленда», их родителей массово осуждали за то, что они подвергли опасности сотни других[25]. В спорах антипрививочников часто слышны доводы, насколько «естественно» не прививать детей от инфекционных заболеваний. Тем не менее в то, что их логика верна, поверить сложно.

С тех пор, как в XIX веке в Англии появилась первая вакцина от оспы, вакцинация спасла миллионы жизней. Многочисленные исследования по всему миру доказали безопасность вакцин и их явную пользу для человека и общества[26]. Несмотря на это, необоснованные и иррациональные страхи перед прививками никуда не исчезли. В последние годы такие знаменитости, как Дженни МакКарти, Джим Керри и Дональд Трамп[27], публично жаловались на риски вакцинации (неподтвержденные наукой), из-за чего количество непривитых американских детей с 2001 года увеличилось в четыре раза[28]. Такой же спор между группами родителей об использовании неестественных научных достижений или отказе от них возник и при обсуждении скрининга эмбрионов.

Примечания