В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера
Спустя 36 лет, 14 июня 1864 года, родился Алоис Альцгеймер.
Рос Альцгеймер в маленьком баварском городке Маркбрайт, где на мощенных булыжником улочках стояли сказочные домики, высились замки в романском стиле и царило католическое право. Отец Алоиса Эдуард Альцгеймер был нотариусом; его первая жена умерла от родильной горячки. После года траура Эдуард женился на ее сестре Терезии, и у супругов было шестеро детей. Алоис был старшим.
В 1883 году в возрасте девятнадцати лет он первым в семье подал документы в медицинскую школу и поступил в Берлинский университет, где величайшие светила того времени уже творили историю науки. Именно там в 1858 году застенчивый энциклопедист Рудольф Вирхов добился прорыва в нашем понимании основ биологии. Вирхов утверждал, что причина любой болезни – в клетках, основной структурной единице всех организмов. «Организм, – писал Вирхов, – это государство клеток, где каждая клетка – гражданин. Болезнь – это всего лишь ссора граждан государства, вызванная воздействием внешних сил12.
После пяти лет обучения в соответствии с этими идеями доктор Алоизиус Альцгеймер – он же просто Алоис – получил лицензию на право вести медицинскую практику в Германской империи. Он интересовался психиатрией, поэтому подал заявление на место интерна во Франкфуртской лечебнице для душевнобольных и получил должность в тот же день. Когда Альцгеймер пришел на службу, оказалось, что работы и в самом деле невпроворот. Директор лечебницы Эмиль Сиоли отчаянно нуждался в помощи: единственный фельдшер ушел на покой, а единственный дежурный врач, оказывавший симптоматическую помощь, получил должность в другом месте. Альцгеймеру было всего 24 года, ему предстояло отвечать за 254 больных, а наставник у него был только один, и тот падал с ног от усталости.
Снаружи здание лечебницы выглядело помпезно, однако внутри все было совсем иначе. Как и почти все в Германии в те годы, заведение претендовало на особый подход к лечению и поэтому придерживалось современного принципа ухода за пациентами – «режима нестеснения», который придумал английский психиатр Джон Конолли ради более гуманного обращения с душевнобольными. Смирительные рубашки были под запретом. Однако, как выяснил Альцгеймер, у этого подхода были свои недостатки: ведь «нестеснение» означало и отказ от насильственного кормления и гигиены. А поскольку больных было так много, а персонала так мало, условия в лечебнице давно вышли из-под контроля. Вот как писал об этом сам Альцгеймер:
Повсюду по углам сидели больные, плевались и ругались, они вели себя отвратительно, были странно одеты и совершенно не слушались врача. Распространены были самые грязные привычки. Карманы некоторых больных были набиты всевозможным мусором, у кого-то везде были тайники с бумагой и письменными принадлежностями, кто-то носил кипы бумаги под мышками. А убедить больного следовать правилам гигиены и сделать что-то, чтобы грязи стало меньше, было возможно только скандалами, преодолевая упорное сопротивление13.
Альцгеймер тут же взялся за реформы. Он предписывал особенно неподатливым больным продолжительные ванны, чтобы успокоиться, оборудовал просторные консультационные кабинеты, где врачи могли поговорить с больными, наладить какой-то диалог, и особые комнаты, предназначенные исключительно для изучения тканей мозга под микроскопом. Там Альцгеймер погрузился в исследования. Вдохновленный годами обучения в Берлинском университете, молодой доктор часами просиживал над микроскопом и проанализировал сотни проб, взятых у больных. Началась охота на биологические причины заболеваний мозга.
Однако Альцгеймеру недоставало нужного инструментария, и он получил его от коллеги и единомышленника Франца Ниссля. Ниссль, мюнхенский врач, которому было тогда 29 лет, разрабатывал методику, придуманную еще на студенческой скамье полдесятка лет назад. Ниссль окрашивал образцы тканей мозга различными химическими красителями с экзотическими названиями вроде «крезиловый фиолетовый» и «толуидиновый синий» и смотрел, не проявятся при этом ранее незамеченные структуры тканей. В результате он получил просто поразительные изображения. Теперь при ярком свете даже человеческий глаз различал детали отдельных нервных клеток – размеры, форму, расположение, внутреннее устройство. «Окрашивание по Нисслю» стало настоящей сенсацией, и ученые по всему миру с его помощью выявили самые разные структуры мозга. Сам Альцгеймер называл этот метод «прямо-таки великолепным».
Благодаря преобразованию лечебницы, микроскопическим исследованиям и множеству сторонников среди величайших мыслителей Альцгеймер сделал блестящую карьеру. Он читал лекции по всей стране – описывал интересные случаи и показывал прекрасные изображения, полученные под микроскопом благодаря окрашиванию по Нисслю. Коллеги называли его «психиатр с микроскопом».
В 1894 году весьма состоятельная дама по имени Сесилия Гейзенгеймер, вдова торговца бриллиантами, набралась отваги и сделала Альцгеймеру предложение. Альцгеймер познакомился с ней в Алжире, куда его позвали лечить ее мужа Отто Гейзенгеймера. Отто и Сесилия путешествовали по Северной Африке с научной экспедицией, когда несчастного Отто постиг прогрессивный паралич (неврологическое расстройство, вызванное последней стадией сифилиса). Положение было серьезное, поэтому Альцгеймера, чья репутация теперь говорила сама за себя, попросили сопровождать супругов домой, в Германию. Они добрались лишь до юга Франции, где Отто скончался в больнице Святого Рафаэля. В последующие годы Альцгеймер опекал вдову Отто, и между ними возникла взаимная симпатия. Сесилия была «женщиной высокообразованной и отличалась добросердечием», как писала впоследствии одна из ее внучек14. 14 февраля 1895 года Алоис и Сесилия поженились, у них было трое детей. Альцгеймер еще никогда не был так счастлив – и в личной, и в профессиональной жизни.
Шесть лет спустя Сесилия умерла – предположительно от болезни почек. Ей был 41 год. Альцгеймер был в отчаянии. Все складывалось так прекрасно – а теперь он остался один с тремя маленькими детьми на руках. На помощь ему пришла его незамужняя сестра Элизабет.
Прошло девять месяцев. 26 ноября 1901 года убитый горем Альцгеймер прилежно исполнял свои обязанности в лечебнице. Он искал утешения в работе: принимал еще больше больных, позднее прежнего засиживался в больнице по вечерам. И не подозревал, что больная, благодаря которой его имя войдет в историю, сидит перед ним и ест на обед свинину с цветной капустой.
Августа Детер поступила в лечебницу недавно, и ее случай заинтересовал Альцгеймера. Больная то была спокойна и безмятежна, то вдруг пугалась, терялась, металась по палате и царапала лица другим больным. Альцгеймер подробно расспрашивал ее, показывал различные предметы – книгу, карандаш, связку ключей – и просил их назвать. Всем, кто замечал первые признаки болезни Альцгеймера у родных и близких, зачастую особенно бросаются в глаза подобные мелкие оплошности – когда ключи от машины почему-то оказываются в холодильнике, одежда – в кухонном шкафчике, а, скажем, чайник или почтовые конверты вдруг пропадают, а потом находятся в совершенно неожиданных местах. Альцгеймер просил Августу написать, как ее зовут, та выводила «Фрау», а потом вдруг забывала, что дальше, и такого Альцгеймер еще никогда не видел. Поначалу он назвал состояние Августы «амнестическое расстройство письма».
Прошло несколько месяцев; Августа все сильнее теряла ориентацию, становилась все забывчивее, у нее появились различные чудачества. И то и дело она настойчиво заглядывала Альцгеймеру в глаза и повторяла: «Я, так сказать, потеряла себя».
Альцгеймера все это очень интересовало. Состояние Августы совпадало с прежними описаниями деменции, расстройства, при котором больной терял ориентацию в окружающем мире; пока что этому недугу не нашли никакого объяснения, кроме того, что больной так «стареет». Но Августе исполнился всего 51 год, и для этого она явно была слишком молода. Альцгеймер осматривал Августу ежедневно, искал в ее поведении хотя бы какие-то намеки, которые пролили бы свет на глубинную причину болезни. Однако состояние Августы неуклонно ухудшалось, и в конце концов Альцгеймеру уже не удавалось добиться от нее внятных ответов. В мае 1902 года в ее истории болезни была сделана последняя запись: «Августа Д. агрессивна, кричит и машет руками при любой попытке ее осмотреть. Кроме того, она иногда принимается кричать спонтанно и не может успокоиться по несколько часов, и приходится держать ее в постели. Насколько можно судить, она больше не соблюдает принятый в лечебнице распорядок приемов пищи. На спине у нее образовался нарыв»15.
Альцгеймер в этом непостижимом случае сделал все, что мог, и решил, что пора двигаться дальше. Он не мог больше ничего выяснить, пока Августа жива. К тому же ему предложили место в клинике всемирно известного психиатра Эмиля Крепелина в Мюнхене. Алоис ушел из франкфуртского «Замка безумцев», где проработал пятнадцать лет.
Это было мудрое решение. Крепелин был старше Альцгеймера всего на шесть лет, однако уже стяжал всемирную славу, поскольку написал несколько учебников по психиатрии, где выражал убежденность, что все душевные болезни имеют биологическую природу, а Альцгеймер и сам склонялся к такому выводу.
Были у этой идеи и противники. Воображением немцев – и ученых, и простых обывателей – завладели теории Зигмунда Фрейда, а это привело к расколу в научном сообществе, из-за которого и потерпел неудачу доклад Альцгеймера в ноябре 1906 года. Представления Зигмунда Фрейда о работе мозга и ее нарушениях, неординарные и элегантные, были очень притягательны. Подавленные детские воспоминания, эдипов комплекс, ид, эго и суперэго – вот лишь несколько понятий, при помощи которых Фрейд объяснял причины психиатрических болезней, которые, по его словам, способно полностью исцелить тонкое искусство психоанализа. А в то время на излечение от психических расстройств было так мало надежды, что неудивительно, что новый подход австрийского доктора оказался таким соблазнительным.
Между тем Сиоли во франкфуртской лечебнице не спускал глаз с главной пациентки Альцгеймера. Однако бесприютный разум Августы достиг конца пути. 6 июня 1906 года Альцгеймеру сообщили, что Августа скончалась. Тогда Альцгеймер попросил прислать ему мозг Августы на исследование в Мюнхен, в новую лабораторию.
Первым, что бросилось в глаза Альцгеймеру, когда он увидел на своем лабораторном столе маленький комок мягкой беловатой ткани, было именно то, какой он маленький. Кора головного мозга, его верхний слой, лишилась огромного количества ткани, как видно, в результате массовой гибели нервных клеток. Эти биологические руины окаймляло что-то вроде шрамов из клеток других типов. Но самое зловещее и удивительное Альцгеймер увидел, когда посмотрел в микроскоп.
Мозг был испещрен черными частичками неведомого вещества. Они пристроились в пространстве между нервными клетками. Иногда они были гораздо больше окружающих клеток, иногда меньше. И в отличие от съежившихся умирающих клеток мозга, текстура этих образований была шероховатой, неоднородной, что, несомненно, говорило об их независимой природе. Из чего состояли эти частички – или бляшки, как их стали называть впоследствии – и откуда они взялись, оставалось загадкой. Альцгеймер назвал их продуктами развития <болезни>.
Однако по наличию этих бляшек можно было заключить – или, по мнению Альцгеймера, по меньшей мере обоснованно предположить, – что расстройство мозговой деятельности, которое до этого считали чисто психологическим, имеет сугубо биологические причины. Преисполнясь решимости, Альцгеймер продолжил изучение проб ткани и обнаружил еще одну поразительную особенность. Среди остатков погибших нервных клеток было и другое темное вещество – на сей раз не комки, а скорее нити. Как будто внутри остова мертвой клетки скопились неоднородные клубки какой-то субстанции. Но был ли это тот же враг в ином обличье или совсем другая его разновидность, оставалось совершенно неясным.
Когда Альцгеймер показал свои находки Крепелину, ученые поняли, что стоят на пороге открытия. С клинической точки зрения заболевание Августы напоминало форму деменции, однако очень странный, неестественный характер патологии указывал на то, что это какое-то особое, самостоятельное заболевание. Альцгеймеру не терпелось поделиться с миром своим открытием, и он начал готовиться к докладу на Конференции психиатров Юго-Западной Германии, до которой оставалось всего несколько месяцев.
Звучали негромкие голоса, поскрипывали стулья – это звезды первой величины в интеллектуальном мире рассаживались в старинном университетском зале. Возможно, Альцгеймер волновался перед выступлением, однако ничем этого не показал. И очень хорошо, если учесть, кто собрался слушать его: среди слушателей был и легендарный Ганс Куршманн, описавший наследственную мышечную дистрофию, которую в наши дни называют миотонической дистрофией, и Роберт Гаупп, достигший революционного прорыва в изучении психозов благодаря исследованию случая Эрнста Вагнера, немецкого серийного убийцы, и Карл Юнг, самый верный ученик и последователь Зигмунда Фрейда, которому в ближайшем будущем предстояло стать знаменитым наследником фрейдистской психологии. Однако все они нервировали выступающего гораздо меньше, чем сам председательствующий – Альфред Хохе, стяжавший сомнительную известность мнением, что душевнобольных следует убивать, если они не приносят пользы обществу (в дальнейшем эта «очаровательная» идея распространилась и на представителей «низших рас», что позволило нацистам подвести под свои зверства научную основу). Однако Альцгеймер был убежден, что его находки вызовут интерес. Он перевел дух и начал доклад под названием «Особая болезнь коры головного мозга».
С медицинской точки зрения случай моей больной Августы Д. отличался настолько особой клинической картиной, что его нельзя было отнести ни к одной известной болезни…
…У нее были тяжелейшие нарушения памяти. Если ей показывали предметы, в целом она называла их точно, но затем тут же снова все забывала…
…По всей коре головного мозга, особенно в верхних слоях, обнаруживаются повреждения размером с просяное зерно, для которых характерно отложение особого вещества в коре…
…с учетом всего этого перед нами, очевидно, особый болезненный процесс16.
Последовавшее молчание огорчило, но не удивило Альцгеймера. Нейрофизиология была еще в зачаточном состоянии, а ученые были увлечены фрейдистскими психоаналитическими теориями. Более того, остаток конференции был в основном посвящен фрейдистской психологии, вызвавшей оживленную дискуссию. И хотя председательствующий обычно приходит на выручку оратору, очутившемуся в таком неловком положении, неудивительно, что Хохе, сторонник евгеники, предпочел промолчать. В сборнике материалов конференции выступление Альцгеймера было названо «не вполне соответствующим требованиям к краткому докладу» – едва ли заслуженно.
Но ведь мы знаем, что когда речь идет о восприятии новых идей, у науки плохая репутация. Мы, ученые, тешим себя мыслью, будто мы холодные, объективные и беспристрастные исследователи данных. Однако когда эти данные меняют устоявшуюся парадигму, это зачастую подрывает основы трудов, которым иные гордецы посвятили всю жизнь. Так было в 1906 году, и так происходит и сейчас.
Альцгеймер умер от сердечного приступа в 1915 году, в 51 год. После Тюбингенской конференции он продолжал исследования и выявил еще четыре случая, похожих на случай Августы. В 1910 году Крепелин воздал должное стараниям Альцгеймера в своем последнем учебнике «Руководство по психиатрии», где «особая болезнь» впервые была названа болезнью Альцгеймера.
Значение трудов Альцгеймера невозможно переоценить. Он связал физическое состояние мозга Августы с ее непостижимым поведением и тем самым заставил коллег пересмотреть свои представления. Альцгеймер ясно показал, что причины деменции – не в психологии, что ее загадочная природа, вероятно, лежит в области биологии. И эту загадку необходимо срочно решить.
Глава вторая
Настоящая эпидемия
У историка науки возникает искушение воскликнуть, что при перемене парадигмы меняется весь мир.
Томас Кун.Структура научных революций (1962)В течение десятилетий после того, как баварский врач впервые описал болезнь, получившую его имя, ученые, патофизиологи и психиатры жарко спорили о том, что же Альцгеймер на самом деле открыл. Одно несомненно: Альцгеймер обнаружил уникальную разновидность патологии мозга, для которой характерны «особые» бляшки и клубки среди остатков мертвых нервных клеток. Но сложность состояла в том, что эти так называемые «характерные признаки» болезни Альцгеймера обнаруживаются и в мозге людей, у которых не было ни малейших умственных отклонений, если они прожили достаточно долго. Более того, при вскрытии у четверти покойников старше шестидесяти обнаруживают бляшки и клубки, даже если на момент смерти они были в здравом уме и твердой памяти. А Августе Детер было всего 56 лет. Может быть, ее мозг просто преждевременно состарился по какой-то причине? Если так, то дело жизни Альцгеймера оказывалось под вопросом – ведь старение мозга никак нельзя назвать болезнью.
Здесь и таится проблема. При деменции, в отличие от рака или инфекционных болезней наподобие туберкулеза или оспы, нет очевидных физических отклонений, которые можно было бы лечить терапевтически – ни злокачественной опухоли, ни чужеродного патогена. Не с чем бороться. Как будто мозговые клетки отмирают по собственной воле.
Многие исследователи считали, что из-за этого загадка не имеет решения. Болезнь Альцгеймера пряталась за дымовой завесой нормального старения, подобно тому как в пору младенчества медицины истинные причины болезней скрывались под покровом мифологии и суеверий.
Возникшая неопределенность раздражала сторонников Альцгеймера, и в середине 1920-х годов они решили дать окончательный ответ на этот вопрос. Если болезнь Альцгеймера – это болезнь, прежде всего нужно определить ее симптомы. Среди единомышленников Альцгеймера был и Эрнест Грюнталь, немецко-швейцарский психиатр, ученик Крепелина, впоследствии вынужденный бежать из Германии из-за своего еврейского происхождения. В 1926 году Грюнталь описал самые, по его мнению, бесспорные отличительные черты болезни. В их число вошли постепенная потеря памяти, нарушения восприятия, небрежность в работе, неряшливость и неопрятность, дезориентация в пространстве и времени, сокращение словарного запаса, нечеткая речь, притупление когнитивных навыков, крайняя раздражительность, беспорядочные движения1.
При такой пестроте симптомов не приходится удивляться, что труды Грюнталя не стали особенно авторитетными. У разных больных эти симптомы проявлялись по-разному, а иногда и вовсе отсутствовали. С учетом этого некоторые психиатры предположили, что болезнь Альцгеймера и деменция – одно и то же с той лишь разницей, что первая протекает гораздо тяжелее и поражает относительно молодых людей. Кто-то считал, что у болезни Альцгеймера много подтипов, которые зависят от личности и условий жизни больного. Начали появляться размытые, произвольные возрастные критерии болезни. Считалось, что верхний предел болезни Альцгеймера – 55 лет, а если подобные симптомы проявляются в более пожилом возрасте, это уже деменция. В 1940-е годы планку подняли до 65 и даже 70 лет, но пределы были так расплывчаты, что договориться о классификации не удавалось.
Фрейдисты воспользовались этой неопределенностью, чтобы в очередной раз заявить, что биологические причины играют незначительную роль, и подчеркнуть главенство своих представлений. Дэвид Ротшильд, американский психиатр, учившийся психоанализу, в 1941 году заявил, что деменция вызывается «факторами в основном личностной природы»2.
Возникшая путаница сильно подорвала уверенность школы Альцгеймера и грозила вернуть исследования деменции в средневековье, а между тем именно в те годы психиатрические больницы Европы и Америки отмечали, что количество больных с этим диагнозом резко повысилось. «Наши учреждения с годами превратятся в обширные лазареты, где молодым людям с излечимыми заболеваниями останется сравнительно мало места», – предупреждал Ричард Хатчингс в своем президентском обращении к Американской психиатрической ассоциации в 1939 году.
В здравоохранении назревал кризис, поэтому нужно было как можно скорее изменить представления общества об этом заболевании. Пришло время для появления новой породы исследователей.
«Ну и что мне со всем этим делать?» – думал Майкл Кидд, выходя с собеседования. Он-то хотел обсудить свои последние находки в области заболеваний сетчатки – он был положительно очарован простотой и элегантностью ее слоистой клеточной структуры, – а теперь его наставник требовал, чтобы он изучал мозг при помощи сложного новомодного устройства под названием электронный микроскоп.
Дело было в октябре 1961 года. Кидд, врач, завершавший исследования по нейрофизиологии в Университетском колледже в Лондоне, наотрез отвергал все советы, связанные с карьерным продвижением. Он учился в Эшфорде, маленьком кентском городке, и сначала поступил в ВВС Великобритании, где служил операционным медбратом, после чего получил высшее медицинское образование в престижном Университетском колледже, а затем был принят туда на должность исследователя. Но теперь его контракт заканчивался, и оставался только один вариант – попробовать перейти в больницу на Мейда-Вейл на севере Лондона, где собирались при помощи последних достижений техники изучать разновидность деменции, так называемую болезнь Альцгеймера, о которой Майкл не имел ни малейшего представления, так что перед собеседованием пришлось восполнять пробелы3.
А Роберт Терри ни в чем не сомневался. Он был на десять лет старше Кидда и уже провел несколько лет в Париже – учился работать с электронным микроскопом в рамках курса патологии. Во время Второй мировой войны он служил в Восемьдесят второй Воздушной дивизии. Коллеги считали его человеком «сильным», «серьезным», «исключительно дельным»4. А теперь он работал в Нью-Йорке, в Медицинском колледже имени Альберта Эйнштейна в Бронксе, и ему не терпелось испытать микроскоп в чем-нибудь новом и оригинальном. Именно такой ему и виделась болезнь Альцгеймера – нехоженое поле, задача, которую никто в его области не пытался решать, насколько ему было известно.
Электронный микроскоп – трехметровая махина весом в полтонны – больше напоминал перископ подводной лодки, а не обычный микроскоп. При таких габаритах под него в большинстве лабораторий отводили отдельное помещение. Он был изобретен в 1930-е годы, а до этого ученые полагались на оптический микроскоп, который придумал голландский биолог-любитель Антони ван Левенгук (открывший с его помощью красные кровяные тельца). Оптический микроскоп собирает видимый свет при помощи системы линз и добивается увеличения до 1000 раз. А электронный микроскоп, который изобрели немецкие физики Эрнст Руска и Макс Кнолль, строит изображение при помощи пучка электронов и способен увеличивать предметы в два миллиона раз, то есть в 2000 раз сильнее прежнего. В 1937 году венгерский физик Ладислав Мартон начал с его помощью делать изображения биологических образцов и опубликовал первые снимки бактерий, полученные на электронном микроскопе. Вскоре после этого и другие исследователи получили фото крылышек мухи, вирусов и клеток кожи.
Для исследований болезни Альцгеймера это была настоящая революция. Под обычным микроскопом клетки мозга похожи на скопление планет на ночном небе, а под электронным получается словно бы съемка со спутника: на каждом небесном теле видны континенты, горные кряжи, раскинувшиеся города. В европейских и американских лабораториях без электронного микроскопа было уже не обойтись. И вот тогда Кидд и Терри и приступили к изучению подробностей ландшафта мозга, пораженного болезнью Альцгеймера.
Кидд и Терри независимо брали пробы мозговой ткани у живых больных болезнью Альцгеймера и при помощи электронного микроскопа рассматривали бляшки и клубки5. Ни тот, ни другой не представляли себе, чего можно ожидать. Они тщательно нацеливали электронный душ – и в поле зрения выползал призрачный темный силуэт. Бляшки Альцгеймера, еще недавно такие далекие и непонятные, уже не напоминали россыпь маленьких безобидных частичек. Теперь стало видно, что каждая бляшка – это огромный ком переплетенных черных нитей, спутанных, будто моток колючей проволоки. Теперь стало понятно, откуда взялась их разрушительная сила. Эти темные нити сокрушали нервные клетки, а иногда прямо-таки прошивали их насквозь.
Еще пристальнее вглядевшись в эти руины, ученые вскоре натолкнулись еще и на какие-то узлы вещества, которые словно бы душили клетки изнутри. И почти сразу стало понятно, что этот враг совсем иного рода. Эти волокна были на удивление аккуратно скручены в жгуты, очень похожие на двойную спираль ДНК, которую открыли десятью годами раньше Уотсон и Крик.