Доказательная медицина. Что, когда и зачем принимать
На этом этапе врачи снова подошли к правильному решению вплотную. Кислый лимонный сок или, скажем, кислая капуста могут дать организму нужное количество витамина С, но вместо них стали использовать витриоловый эликсир – ароматизированный раствор серной кислоты. Алхимики называли его «поглотителем металлов и уничтожителем металлических душ», поскольку серная кислота активно растворяет металлы. Разумеется, для приема внутрь кислоту разбавляли так, чтобы она не вызывала ожогов. Вместо витриолового эликсира могли использовать уксус. В натуральном уксусе витамин С содержится, но в малых количествах. Для того чтобы дать организму суточное количество витамина, уксус пришлось бы пить стаканами, что неизбежно привело бы уже не к надуманному, а к истинному расстройству пищеварения. В придачу к кислоте могли использоваться слабительные средства, способствующие изгнанию «гниющей» пищи.
Подобный подход к лечению цинги просуществовал добрую сотню лет, несмотря на то, что толку от него не было никакого. Моряки принимали внутрь кислоту, регулярно очищали кишечник и продолжали болеть цингой. Но считалось, что такие меры уменьшают количество заболевших. Как бы не так! Эскадра упомянутого выше Джорджа Ансона имела витриоловый эликсир, но при этом потеряла 75 % личного состава (да, разумеется, кто-то утонул или погиб как-то иначе, а кто-то умер не от цинги, а от другой болезни, но на долю всех иных причин приходится не более 5 % смертных случаев).
Возможно, если бы поиском причины возникновения цинги занялись все лучшие умы того времени, то цингу удалось бы победить еще в XVII веке. Но по понятным причинам цинга интересовала только корабельных врачей, всем остальным до нее не было ровным счетом никакого дела.
В середине XVIII века появилось новое средство от цинги, точнее, от внутрикишечного гниения пищи. Придворный врач короля Георга Второго Джон Прингл, ранее служивший главным врачом английской армии в Нидерландах, предложил использовать для борьбы с гниением ячменный солод, иначе говоря, пророщенные семена ячменя. При смешивании дробленого солода с водой получается сусло. Прингл писал, что опытным путем ему удалось установить факт замедления гниения куска мяса в присутствии бродящего сусла. Примечательно, что все, кто пытался повторять опыты Прингла, такого факта установить не смогли. Но так или иначе, авторитет придворного врача и большого знатока военной медицины[21] помог Принглу «раскручивать» солод в качестве противоцинготного средства.
В 1747 году судовой хирург британского военного корабля «Солсбери» Джон Линд решил провести эксперимент, который стал первым клиническим исследованием в истории медицины. Клиническим исследованием называется научное медицинское исследование с участием людей…
Внимательные читатели сейчас скажут: «Стоп! Это уже было до Линда! Амбруаз Паре исследовал свойства безоара на приговоренном к смерти воре».
Тут нужно сделать уточнение. Эксперимент с участием человека, который был поставлен Амбруазом Паре, нельзя считать клиническим исследованием, потому что он был поставлен не по правилам.
Да, Паре добился успеха: он доказал, что безоар не обезвреживает яды. Но давайте подумаем о том, что было бы, если человек, принявший сначала яд, а затем безоар, остался бы жив?
Тогда бы безоар сочли противоядием?
– Одну минуточку! – сказал бы на это великий сыщик Шерлок Холмс[22], прекрасно сочетавший логическое мышление с вниманием к фактам. – Месье Паре может быть уверен в том, что он дал испытуемому смертельную дозу яда? А что, если яд потерял свои свойства от неправильного хранения? Чем месье Паре может доказать, что яд был качественным и количество его было достаточным для того, чтобы вызвать смерть у здорового взрослого мужчины?
Действительно – чем?
А ничем.
Для того чтобы подстраховаться на тот случай, если яд не подействует, Паре был нужен еще один участник эксперимента, по возрасту и телосложению схожий с первым. Второму участнику нужно было дать тот же яд в той же дозе, что и первому, но не давать безоар.
Оцениваем результаты.
Умерли оба – безоар не смог обезвредить яд.
Умер второй, а первый остался жив – безоар смог обезвредить яд.
Никто не умер – с ядом что-то не так: или доза мала, или он потерял свою силу. Нужно повторить эксперимент.
Паре элементарно повезло – его эксперимент с безоаром привел к результату, не нуждающемуся в уточнениях. Но сам эксперимент был поставлен неверно.
Джон Линд поступил иначе. Когда у членов команды «Солсбери» появились первые признаки цинги, он отобрал двенадцать моряков со схожими симптомами, разбил их на шесть пар и назначил им одинаковое питание. А вот лечение у каждой пары было своим. Первой ежедневно давали по кварте (1,14 литра) сидра, второй – витриоловый эликсир для полоскания рта и приема внутрь, третья вместо витриолового эликсира получала уксус, четвертой давали по полпинты (0,25 литра) морской воды, пятой – по два апельсина и одному лимону; шестой – смесь тертых чеснока, хрена, горчичных зерен, перуанского бальзама[23] и мирры[24].
Была у Линда и контрольная группа, члены которой не получали никакого лечения, за исключением слабительного.
Если вас удивило то, что в эксперименте участвовала морская вода, то на самом деле в этом нет ничего удивительного. Морской водой, которой за бортом всегда было вдоволь, моряки пытались лечить любые болезни, начиная с несварения желудка и заканчивая сифилисом.
Обратите внимание на то, что в каждой группе было по два человека. По идее, можно было бы ограничиться и одним, но Линд понимал, что в таком случае результаты будут вызывать меньше доверия. Два участника в каждой группе – это minimum minimorum[25].
За неделю стало ясно, что лучше всего от цинги помогают апельсины и лимоны. Один из членов пятой группы на седьмой день вернулся на службу, а другой чувствовал себя настолько хорошо, что стал помогать Линду в лазарете. Первая группа, получавшая сидр, в котором витамина С значительно меньше, чем в цитрусовых, выглядела не так хорошо, как пятая, но лучше прочих групп.
Цитрусовые попали в эксперимент не случайно. О том, что эти плоды помогают при цинге, писал еще в первой половине XVII англичанин Джон Вудалл, главный хирург Английской Ост-Индской компании[26]. В трактате «Помощник хирурга», опубликованном в 1617 году, Вудалл писал о таких противоцинготных средствах, как ложечница[27], корень хрена, полынь, настурция, щавель, лаймы, лимоны, апельсины и тамаринд[28].
Вудалл перечисляет продукты, богатые витамином С. Его рекомендация использовать их для лечения цинги была абсолютно верной, но на протяжении 130 лет никто на нее внимания не обращал. «Помощник хирурга» вообще не пользовался известностью.
Точно так же не стал популярным и «Трактат о цинге» Джеймса Линда, опубликованный в 1753 году. Научная общественность его проигнорировала. «Героем дня» в то время являлся солод. Именно с его помощью надеялись победить цингу.
Показательный факт – когда Джеймс Кук (надо ли объяснять, кто это такой?) отправился в свое первое кругосветное плавание, он взял с собой такие противоцинготные средства, как сгущенный сок апельсинов и лимонов, квашеная капуста и ячменное сусло. Предполагалось испытать каждое из этих средств и выяснить, какое из них наилучшее. Однако были опубликованы только результаты испытаний сусла[29]. Имели значение и экономические соображения. Солод был во много раз дешевле цитрусов, которые приходилось возить из колоний, и хранился он не в пример лучше.
Если бы автор солодовой теории Джон Прингл был французом, то он мог бы написать памфлет или просто статью, с разоблачением «безумного выскочки» Линда, вздумавшего (о, силы небесные!) лечить цингу апельсинами и лимонами. Этим самым Прингл привлек бы всеобщее внимание к работе Линда со всеми вытекающими отсюда последствиями… Но Прингл был англичанином, а у англичан главным оружием является игнорирование.
Вот не известно, что хуже – то, что не обратили внимание на научно подтвержденный способ лечения цинги, или же то, что был проигнорирован новорожденный метод клинических исследований?
Справедливости ради надо сказать, что Линд сам подпортил репутацию цитрусов как противоцинготного средства. Стараясь получить удобное в использовании и хранении лекарственное средство, он выдавливал из лимонов сок, а затем выпаривал из него значительную часть воды посредством кипячения. Воистину, лучшее – враг хорошего. Аскорбиновая кислота – вещество не очень стойкое. Она легко вступает в реакцию с содержащимся в воздухе кислородом и разлагается под воздействием солнечного света или высоких температур. По мере хранения содержание витамина С в соке уменьшается, но это еще не так страшно, как длительное кипячение, которое сводит количество витамина к нулю. Но Линд-то всего этого не знал и потому не мог разобраться с парадоксом. По логике концентрированный сок лимона должен помогать при цинге лучше, чем свежий плод, ведь содержание всех веществ в нем гораздо выше. Но на деле концентрированный лимонный сок был таким же бесполезным, как и морская вода.
Линд не подумал о том, что действующее вещество может разлагаться в процессе получения концентрированного сока. Он усомнился в противоцинготных свойствах цитрусовых и начал экспериментировать с другими веществами. В последнем прижизненном издании своего «Трактата» Линд писал о таких средствах против цинги, как молоко и эль (то есть, по сути, тот же солод). К таким «метаниям» Линда подтолкнула его гипотеза относительно того, что цинга вызывается сочетанием нескольких причин, а не одной. Для устранения нескольких причин требовалось несколько лекарств.
Среди британских морских офицеров идея о пользе цитрусовых, в отличие от научного сообщества, пользовалась популярностью. Некоторые убедились в этом на собственном опыте. В 1794 году по инициативе контр-адмирала Алана Гарднера, поддержанной всеми старшими офицерами на борту корабля «Саффолк» во время двадцатитрехнедельного безостановочного плавания в Индию команде ежедневно выдавалось по 2/3 унции (19 миллилитров) лимонного сока. Эта мера оказалась действенной – выраженных случаев цинги не наблюдалось. В 1795 году Адмиралтейство[30] приказало выдавать лимонный сок на всех британских кораблях. Джеймс Линд не дожил до своего триумфа совсем немного – он умер в июле 1794 года.
Аскорбиновая кислота была выделена и изучена лишь в тридцатых годах ХХ века.
Метод Линда был гораздо более значимым с научной точки зрения событием, нежели находка средства от цинги, но на метод тогда, в XVIII, веке вообще никто не обратил внимания. А ведь создание этого метода стало одним из двух наиболее важных научно-медицинских событий того столетия (вторым событием была прививка от натуральной оспы коровьей вакциной).
Давайте попробуем создать лекарство от цинги на базе гиппократовской теории четырех телесных соков при помощи аристотелевской логики.
Поскольку при цинге наблюдаются кровотечения (из десен, из пищеварительного тракта и др.), а также подкожные кровоизлияния, то ясно, что эта болезнь вызывается излишком крови в организме.
Верно? Верно!
Следовательно, для профилактики цинги нужно регулярно производить кровопускания. А для лечения использовать кровоостанавливающие средства, такие, например, как настой листьев крапивы или же тысячелистника. Для усиления действия в настой можно добавлять толченую кору калины. Настой нужно принимать внутрь, а также полоскать им рот и использовать для примочек.
Как вам такое лечение?
И не думайте, пожалуйста, что «по кривой дорожке мы вышли в нужное место», что настой крапивы или тысячелистника предохранит от цинги. Настои из листьев готовят на водяной бане или заливают кипятком, а нагрев губителен для витамина С. Да и не так уж его и много в упомянутых листьях.
ПОСТСКРИПТУМ. Британский врач Джеймс Линд, пытаясь найти лекарство от цинги, создал и использовал научный метод клинического исследования, основной метод доказательной медицины и вообще всей медицинской науки. Этот метод вырос на почве, которую подготовили Парацельс, Везалий, Паре, Гарвей, Бэкон и другие ученые, развернувшие науку от схоластики к опыту. Респект им и всяческая уважуха, как принято говорить в наши дни.
Глава пятая
Великая прививочная эпопея и рождение медицинской статистики
Прививкой, или вакцинацией, если кто не в курсе, называется введение здоровому человеку материала, полученного от больного человека или животного с целью формирования иммунитета к болезни. Во вводимом материале содержится возбудитель заболевания (живой, ослабленный или мертвый) или же какие-то вырабатываемые им вещества. В ответ на введение этого материала, называемого вакциной, в организме начинают вырабатываться антитела к данному возбудителю – белковые вещества, которые связываются с возбудителем и тем самым убивают его или делают неактивным.
Люди с древнейших времен заметили, что оспой (речь идет о натуральной оспе) невозможно заболеть повторно, и потому уход за больными оспой старались поручить тем, кто переболел этим заболеванием. Ни о микробах, ни об иммунитете древние египтяне или греки понятия не имели. Но они заметили такую особенность, как невозможность повторного заболевания, и стали ее использовать. Вот еще один пример того, что логика должна отталкиваться от опыта, а не «висеть в воздухе».
Китайцы пошли дальше и придумали вакцинацию. У больных натуральной оспой брали корочки оспенных пузырей, которые затем высушивали в темном и прохладном месте. При этом происходила частичная гибель микроорганизмов, а те, которые оставались в живых, ослаблялись и уже не могли вызвать «полноценное» заболевание, то есть тяжелую форму болезни. Но для образования антител достаточно было и заболевания в легкой форме. При близком знакомстве с китайским способом вакцинации, который впервые упоминается в документах, датированных Х веком, можно заподозрить, что у древних китайцев была машина времени, позволившая им раздобыть современное руководство по микробиологии. Полученный от больных оспенный материал не выставляли на солнце и не держали в тепле, потому что это привело бы к его порче – к быстрой гибели всех возбудителей. Вот кто им это подсказал? (Насчет машины времени это, конечно же, шутка, метод был создан без «заглядывания» в будущее, сугубо опытным путем – экспериментировали и делали выводы.)
Подсохшие корочки растирались в порошок, который вводился в ноздри прививаемых на тампонах. Этот способ у китайцев переняли индусы, от которых он распространился по всему Ближнему Востоку. Удивительно, что в Европу этот метод пришел только в начале XVIII века. Впрочем, ничего удивительного. Вы уже хорошо знакомы с особенностями средневековой медицины (вот так и хочется взять это слово в кавычки) и понимаете, что высокомудрые ученые врачи не интересовались опытом восточных «варваров». И вообще своим появлением в Европе восточный способ вакцинации оспы обязан не врачам, а абсолютно далекой от медицины супруге британского посла Эдварда Уортли Монтегю.
Мэри Уортли Монтегю активно интересовалась Востоком и даже опубликовала «Письма из турецкого посольства», пользовавшиеся у современников большим успехом. Она заметила, что на улицах Константинополя встречается мало людей со следами перенесенной оспы на лице. Их было гораздо меньше, чем в Европе, и у такого различия явно была какая-то причина…
Что сделала леди Мэри? Она провела «на глазок» статистическое исследование, сделала вывод и начала искать причину. Но это, конечно, нельзя назвать «рождением медицинской статистики», потому что очень уж примитивно все выглядело. Однако же подоплека у этой истории явно статистическая.
Ей рассказали, что есть вот такой способ, очень действенный. У леди Мэри были непростые отношения с оспой. Она сама переболела ею во взрослом возрасте (к счастью, на лице осталось мало следов), а еще от оспы умер ее родной брат, которому было двадцать лет.
До турок китайский метод дошел в измененном виде. Они брали содержимое оспенных пузырьков у больных легкой формой и наносили его на поцарапанную кожу здорового человека. Так было удобнее и проще.
Неизвестно, кто именно сделал прививку от оспы сыну Мэри Уортли Монтегю. По одной из версий, это был итальянский врач Джакомо Пиларини, венецианский консул в Смирне, а по другой – некая гречанка, действия которой контролировал посольский врач Чарльз Мейтленд. Но так или иначе, пятилетний Эдвард Уортли Монтегю (полный тезка своего отца) стал первым европейцем, привитым от оспы. Это произошло в марте 1718 года. Вакцинация прошла благополучно.
Вскоре семейство Уортли Монтегю вернулось в Лондон. В апреле 1721 года, когда разразилась очередная эпидемия оспы, леди Мэри сделала прививку своей дочери и начала активно пропагандировать «турецкий» способ защиты от оспы. Способом заинтересовалась принцесса Уэльская Каролина. Разумеется, прежде чем подвергнуть процедуре своих дочерей, принцесса захотела убедиться в ее безопасности. В августе 1721 года семи приговоренным к смерти преступникам, содержавшимся в Ньюгейтской тюрьме, предложили подвергнуться прививке вместо казни. Всем семерым повезло – они выжили и были освобождены. Позже подобный эксперимент был проведен над шестью сиротами из приюта.
Только давайте не будем заявлять о том, что метод клинического исследования появился раньше, чем принято считать. Эксперимент, поставленный в Ньюгейтской тюрьме, был половинчатым и неправильно организованным. Для полноценного клинического исследования необходима полная оценка результатов, а ее в данном случае не было. Целью был ответ на вопрос: «Опасно это для жизни или нет?», а вопрос: «Насколько это эффективно» остался за рамками. Вот если после прививки всех семерых отправили бы в какой-нибудь госпиталь, где им пришлось бы ухаживать за больными оспой, и наблюдали хотя бы в течение месяца, заразятся они или нет, тогда это исследование было бы можно считать клиническим. А так оно было похоже на эксперимент Амбруаза Паре с безоаром.
В апреле 1722 года две дочери принцессы Уэльской были успешно привиты французским хирургом Клодом Амьяном. Король Георг Первый, увидев, что прививка прошла хорошо, велел привить всех своих внуков. Надо сказать, что на британцев пример королевской семьи подействовал довольно хорошо, но во всей остальной Европе к прививкам от оспы относились с большой опаской – ну как же можно добровольно заражать себя и своих детей такой опасной болезнью? Великий французский философ Вольтер в своих «Философских письмах» писал следующее: «В христианской Европе потихоньку именуют англичан глупцами и сумасбродами: глупцами – потому что они прививают оспу своим детям для того, чтобы помешать их заболеванию этим недугом; безумцами – потому что они с легким сердцем заражают своих детей неизбежной страшной болезнью, имея в виду предотвратить сомнительную беду. На это англичане в свою очередь возражают: “Все европейцы, кроме нас, трусы и извращенцы; трусы они потому, что боятся причинить малейшую боль своим детям, извращенцы же потому, что дают им в один прекрасный день умереть от оспы». Дабы можно было судить о том, кто прав в этом споре, я изложу историю этой пресловутой прививки, о которой за пределами Англии говорят с таким ужасом…” Далее следовало описание вреда, наносимого оспой, и вывод: «Если бы во Франции существовала практика прививок, была бы спасена жизнь тысячам людей».
Прогрессивные взгляды принцессы Уэльской и всего королевского семейства в целом имели печальную подоплеку. В 1694 году от оспы умерла тридцатидвухлетняя английская королева Мария Вторая. Томас Бабингтон Маколей[31] писал в своей «Истории Англии»: «Хаос чумы был гораздо стремительнее, но чума посещала наши берега один или два раза на памяти человека, а оспа была рядом с ним всегда, она заполняла церковные площади трупами, терзала постоянными страхами всех, кого она еще не поразила, угнетала тех, чьи жизни она пощадила, но оставила свою отвратительную печать на их лицах, так что матери вздрагивали, глядя на своих детей. К концу 1694 года этот мор было сильнее обычного. Болезнь распространилась и на дворец, где поразила молодую и цветущую королеву».
Восточный метод, внедренный в Европе с подачи Мэри Уортли Монтегю, получил название «вариоляция» (от латинского слова «вариола» – оспа). Давайте так и будем его называть, чтобы не путаться.
Надо сказать, что опасения по поводу вариоляции были не такими уж и надуманными. Иногда привитые заболевали оспой в тяжелой форме и умирали. Да, разумеется, от неудачной вариоляции умирали немногие, и в масштабе всей популяции[32] выгода от прививок была несомненной, но с точки зрения конкретного человека, дорожащего своей собственной, единственной и неповторимой жизнью, вариоляция была смертельной лотереей, чем-то вроде пресловутой русской рулетки.
Нигде, и в первую очередь в Великобритании, не проводился тщательный сбор статистических данных по вариоляции, но на основе того, что имеется в нашем распоряжении, можно предположить, что частота смертельных осложнений среди привитых составляла около двух процентов. Это довольно высокая частота – из пятидесяти привитых умирал один.
Другим и, пожалуй, еще более значимым недостатком вариоляций было то, что при неправильной организации они могли вызвать эпидемию оспы, потому что их проведение не сопровождалось надлежащими карантинными методами.
И третье – вариоляция спасала от заболевания оспой далеко не всегда. Известно много случаев, когда привитые люди позже заболевали оспой в тяжелой форме и умирали. Самой громкой из подобных трагедий стала смерть известного хирурга, члена Королевского научного общества[33] Генри Грея, который заразился оспой от своего десятилетнего племянника. В детстве Грей подвергся вариоляции, но тем не менее от оспы это его не спасло.
Самый сильный удар по вариоляции нанес другой британский врач, Уильям Геберден, который высчитал, что за 40 лет с начала проведения вариоляции в Лондоне от оспы умерло на 25 000 человек больше, чем за 40 предыдущих лет. Статистический анализ Гебердена основывался на не очень-то надежных данных, но сама цифра – 25 000! – впечатляла невероятно. Маятник качнулся в обратную сторону. Спасительное средство стало считаться смертельно опасным.
Хотелось бы, конечно, иметь хорошую, добросовестную статистику по вариоляции, хотя бы на примере Лондона, но чего нет, того, увы, нет. С самого начала никто не озаботился тщательным сбором статистических данных, а постфактум их уже не собрать. Ценность исследования, речь о котором пойдет чуть позже, заключается в том, что оно было начато с самого начала (простите автору этот неуклюжий каламбур, но иначе и не скажешь) и проводилось до самого конца.
Во второй половине XVIII века, на пике антивариоляционной истерии, врачи обратили внимание на то, что люди, которые заразились оспой от коров и лошадей, во-первых, никогда не умирают и вообще не болеют тяжело, а, во-вторых, натуральной оспой уже не заболевают.
Во второй половине XVIII века, обратите внимание, а не в «лохматом» XV веке! Но тем не менее на сообщение о коровьей оспе и ее последствиях у людей в Королевском научном обществе внимания не обратили…
Та-да-да-дам! Тут надо дуть в фанфары, бить в литавры и распевать на разные лады: «Авторитет автора значения не имеет!» Так учит Ее Величество Доказательная Медицина. Но лондонские ученые того времени, как, впрочем, и остальные их коллеги, пребывали в плену предрассудков и обращали мало внимания на сообщения провинциальных врачей. А ведь эти врачи, которых звали Джон Фьюстер и Уильям Суттон, не просто поделились своими наблюдениями, а указали путь к спасению человечества. Да, именно так, потому что прививка коровьего оспенного материала предохраняла от заражения натуральной оспой, но не вызывала летальных осложнений.
Мы же с вами не просто так, любопытства ради, рассматриваем историю появления вакцинации, верно? Мы оцениваем исторические события с точки зрения доказательной медицины. Для нас имеют ценность следующие обстоятельства:
– вариоляция была создана на основе наблюдений – люди заметили, что повторное заболевание оспой невозможно и решили использовать это знание, полученное практическим путем;
– методом проб и ошибок было установлено, что оспенный материал, взятый у больного человека, нужно подвергать выдержке в сухих и прохладных условиях; или, как вариант, нужно брать материал у больного легкой формой оспы;
– на основании простейших и неполных статистических исследований было установлено, что вариоляция представляет собой довольно опасный метод (умирал каждый пятидесятый и могли возникать эпидемии при несоблюдении карантинных мер при проведении вариоляции);
– но при всех своих недостатках вариация была выгодна[34];
– сообщению о течении коровьей оспы у человека светила британской науки не придали значения, поскольку оно исходило от «неавторитетных» авторов.
Фьюстер и Суттон явно не были бойцами. Не получив отклика на свое сообщение – ну, хотя бы письма, а не публикации, – они никаких дальнейших действий предпринимать не стали. Достоверно не известно, знал ли другой провинциальный врач по имени Эдвард Дженнер о наблюдениях своих коллег и о том, что они не получили ответа из Королевского научного общества. Но Дженнер поступил правильно. Он не стал писать письма столичным ученым, а пошел практическим путем – в мае 1796 года привил восьмилетнего Джеймса Фиппса оспенным материалом, взятым от доярки, болевшей коровьей оспой.