Живучесть биоорганизмов

Глава 1. Процессы, способствующие образованию опухолей и их особенности

Осознание своей болезни и готовность лечиться – уже начало исцеления.

Формирование опухоли не является мгновенным явлением, а происходит вследствие продолжительного процесса, который может длиться многие годы, а это означает, что раковые клетки в этот период исключительно уязвимы, что дает возможность влиять на факторы, способствующие формированию опухоли, и на процессы ее развития с целью создания условий для их обратимости. Вмешиваясь в процесс на этапе скрытого развития заболевания, можно помешать опухоли достичь зрелого состояния, в противном случае противостоять ей будет значительно сложнее.

Объективности ради, необходимо отметить, что полная и последовательная картина процессов, приводящих к возникновению раковой опухоли, в настоящее время отсутствует. Однако уже накоплено большое количество факторов, вызывающих развитие опухолей – канцерогенов. К этим факторам относятся:

– физические: солнечная радиация, ионизирующее излучение, ультрафиолетовые и инфракрасные лучи, электромагнитные поля;

– химические: полициклические ароматические углеводы, нитрозамины, афлатоксины, азокрасители;

– вирусные: вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус Эпштейна-Барра, вирус папилломы человека и т. д;

– вредные привычки: алкоголь, наркотики, курение, переедание;

– физиологические: хронические заболевания, недостаточная физическая активность, избыточный вес, наличие множества выпуклых невусов;

– стрессовые: длительные психологические кризисы, фрустрации, дистрессы, затяжные депрессии, глубокие переживания;

– генетические: полиморфизмы или мутации генов, ответственных за пролиферацию, апоптоз, репарацию, синтез NK-киллеров, а также мутации генов, ассоциированных с определенными видами онкологических заболеваний, например BRCA1 и BRCA2 – повышенный риск рака груди, ARC – предрасположенность к полипозу толстой кишки и т. д.

– эпигенетические: экспрессия определенных протоонкогенов, депрессия генов-супрессоров, депрессия генов, ответственных за репарацию, апоптоз и т. д.

Длительное воздействие канцерогенных факторов может приводить к трансформации нормальных клеток в злокачественные, которые, обладая рядом важнейших свойств, обеспечивают дальнейший злокачественный рост возникшей опухоли. Этими свойствами являются:

1. Иммортализация – способность клеток к бесконечному делению. Как известно, деление зрелых клеток ограничено определенным числом (лимит Хейфлика), после чего происходит остановка размножения и гибель клеток. Опухолевые клетки этому механизму не подчиняются и продолжают размножаться без ограничения.

2. Аутокринная регуляция. Нормальные клетки делятся вследствие действия факторов, внешних по отношению к клетке. Эти факторы основаны либо на эндокринной, либо на паракринной регуляции. Характерная для опухолевых клеток аутокринная регуляция заключается в том, что одна и та же клетка является и источником фактора роста (сама секретирует различные факторы роста, инициирующие пролиферацию), и его мишенью. В результате постоянно поддерживается самовозбуждение клетки, что приводит к неограниченному размножению, а сама клетка становится полностью автономной.

3. Индифферентность к контактным рост-ингибирующим сигналам. Нормальные клетки пролиферируют до момента создания плотного монослоя и формирования межклеточных контактов, а далее их размножение останавливается вследствие действия антипролиферативных сигналов. Это обусловлено тем, что деление клеток должно останавливаться при отсутствии свободного места, ибо каждая ткань должна содержать только определенное количество клеток. Опухолевые клетки даже после установления межклеточных контактов не реагируют на рост-ингибирующие сигналы и продолжают непрерывно делиться, наслаиваясь друг на друга и увеличивая размеры опухоли.

4. Блокирование апоптоза. Апоптоз является крайне важным защитным механизмом от аккумуляции аномальных клеток. При самых разных повреждениях клетки, в том числе ее ДНК или других атрибутов, запускается механизм запрограммированной смерти клетки, в том числе обеспечивающий поддержание в организме определенного количества клеток. Злокачественные клетки обладают способностью секретировать особые вещества, дезактивирующие апоптоз, и таким образом избегают клеточного самоубийства и приобретают повышенную живучесть.

5. Ослабление клеточной специализации. В основном клетки, находящиеся в различных органах, дифференцированы, т. е. имеют определенный фенотип, соответствующий этому органу. Злокачественные клетки часто низкодифференцированны, что вызвано их возникновением из незрелых клеток, в которых, видимо, каким-то образом заблокирована дифференцировка. Правда, некоторые опухоли, например, аденокарцинома толстой кишки, сохраняют способность к дифференцировке, что говорит о неуниверсальности данного свойства опухолевых клеток.

6. Разнообразие и атипия. В структуре опухолевых клеток могут быть обнаружены разные по строению клетки. Они отличаются от клеток ткани, давшей начало развитию опухоли. Причем если доброкачественные опухоли отличаются только тканевой атипичностью, то злокачественные – как тканевой, так и клеточной атипией.

7. Ангиогенез. Для развития опухоли необходимо постоянно снабжать ее клетки кислородом и питательными веществами. Это осуществляется за счет формирования новых кровеносных сосудов, ответвляющихся от уже существующих в близлежащих тканях мелких сосудах, и прорастания их в опухоль. Запускают процесс ангиогенеза ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (ангиопоэтин-2а), эпидермальный фактор роста тромбоцитов, плацентарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор некроза опухолей, тромбоцитарный фактор роста эндотелиоцитов, а также продуцирование клетками опухоли протеаз, повреждающих внеклеточный матрикс, без чего невозможно прорастание новых кровеносных сосудов. Немаловажную роль в процессе ангиогенеза играет способность опухолевых клеток снижать в микроокружении уровень белков – ингибиторов роста новых сосудов, среди них ангиостатин, эндостатин, тромбоспондин-1, ламинин, фибронектин и т. д. Некоторые исследователи полагают, что воспалительный процесс, индуцируемый провоспалительными цитокинами (интерлейкинами 1, 6, 8), также способствует ангиогенезу за счет секреции клетками воспаления цитокинов, которые к тому же стимулируют пролиферацию неопластических клеток и синтез металлопротеаз.

8. Метастазирование. Метастазирование становится возможным вследствие приобретения клетками злокачественной опухоли двух качеств – повышенной клеточной подвижности и протеолитической активности. Возможность проникновения злокачественных клеток в отдаленные от опухоли органы и ткани обусловлена низким адгезионным взаимодействием опухолевых клеток друг с другом, а также с внеклеточным матриксом. Этому также способствует продуцирование опухолевыми клетками протеолитических ферментов, разрушающих окружающий опухоль внеклеточный матрикс, что позволяет освободить путь для миграции клеток. Для разрушения межклеточных контактов опухолевые клетки осуществляют протеолитическую активацию сигнальных белков, которые опосредованно, через стимуляцию разнообразных факторов транскрипции, повышают продукцию матричных металлопротеиназ, расщепляющих белки Е-кадгерины, ответственные за межклеточную адгезию.

Итак, сначала онкоклетки должны оторваться от основной опухоли. Затем не погибнуть при прохождении по кровеносным сосудам, с учетом того, что их могут атаковать клетки иммунной системы. Потом выйти из сосуда и колонизировать новое место обитания, отличающееся от места зарождения. Для успешного прохождения всего этого сигнального пути онкоклетки должны приобрести много очень непростых навыков, что обеспечивается многочисленными генетическими мутациями. Онкоклетки, которые смогли приобрести соответствующие навыки, выживают и становятся метастазами, но большинство оторвавшихся онкоклеток, не приобретшие необходимые мутации, погибают.

9. Генетическая изменчивость. В основе генетической изменчивости опухолевых клеток лежат:

– ошибки воспроизведения генетической программы;

– снижение эффективности механизмов репарации ДНК;

– нарушение регуляции клеточного цикла в неопластических клетках.

Генетическая нестабильность и накопление генетических нарушений способствуют увеличению количества злокачественных клеток и развитию опухолевого роста.

Теперь несколько слов о том, как раковая клетка извлекает энергию. Существуют два способа получения энергии клетками: с помощью кислорода (аэробный способ) и без участия кислорода. Самый эффективный способ называется окислительное фосфорилирование, при котором глюкоза сжигается в кислороде с образованием 36 молекул аденозинтрифосфата (АТФ), в которых и хранится энергия, и углекислого газа, выдыхаемого легкими. Окислительное фосфорилирование осуществляется в митохондриях, которые вследствие этого иногда называют энерго станциями клеток. Если кислорода не хватает, клетки могут использовать так называемую анаэробную ферментацию или гликолиз, при котором производятся 2 молекулы АТФ и молочная кислота в виде отхода. Удивительно, но онкоклетки используют именно этот казалось бы менее эффективный способ получения энергии, даже если кислорода достаточно. Причем эта энергия вырабатывается не в митохондриях, как у здоровых клеток, а в цитоплазме. Такой способ получения энергии свойственен в 80% всех случаев онкопатологии и называется эффектом Отто Варбурга, описавшего его в 1927 году. Правда, для компенсации недостаточности получаемой таким способом энергии онкоклетки перерабатывают в разы быстрее глюкозу, экспрессируя на своей поверхности намного больше, чем в здоровых клетках, инсулиновых рецепторов.

Мы рассмотрели основные особенности, свойственные злокачественным опухолям, но отчего возникают сами опухоли? Достоверного ответа на этот вопрос в настоящее время не существует. Однако разработаны многочисленные гипотезы, концепции и теории, в которых предпринята попытка более или менее правдоподобного объяснения этиологии возникновения опухолей.

Широко известный тезис, что болезнь легче предупредить, чем лечить, в случае онкологии более чем актуален. Смена парадигмы и акцентов в борьбе с раком в сторону профилактики представляется наиболее логичной в попытках искоренить или хотя бы минимизировать это зло. Здесь необходимо сразу оговориться, профилактика онкозаболеваний – это тоже непростая задача, ведь, как мы видели, рак – это сложное заболевание, имеющее множество форм, причин возникновения, особенностей. Однако есть целый ряд обстоятельств, указывающих на «узкие места» рака и позволяющих осуществлять направленные действия на предотвращение заболевания.

Раковые клетки теряют свою силу когда:

– против них мобилизуется иммунная система организма;

– ткани не затронуты воспалением, без которого раковые клетки не могут расти и проникать в соседние ткани;

– блокируется ангиогенез, и раковые клетки не получают необходимые питательные вещества для их роста.

Кроме того, в организме имеется многоуровневая система прерывания канцерогенных процессов, включающая систему репарации, которая исправляет ошибки в ДНК, систему апоптоза, инициирующую самоубийство поврежденных клеток, антиоксидантная система, нейтрализующая канцерогенное действие свободных радикалов, система, регулирующая количество делений каждой клетки (репликативная система). Вообще, поскольку не существует одной единственной причины онкотрансформации, при разработке стратегии профилактики необходимо учитывать множество причин и факторов (как с доказанным, так и с вероятным эффектом), способствующих развитию опухоли.

Так, немецкий биолог Отто Генрих Варбург показал главенствующую роль глюкозы в метаболизме клеток злокачественных опухолей, за что получил Нобелевскую премию. Следовательно, минимизируя поступление в организм сахаросодержащих продуктов, можно значительно снизить риск размножения раковых клеток, по некоторым данным имеющихся в каждом организме, за счет создания дефицита требуемой энергетической субстанции. Кстати, принцип диагностики позитронно-эмиссионной томографии, используемой для распознавания рака, основан на выявлении областей тела, которые потребляют наибольшее количество глюкозы, вероятной причиной чего может быть наличие там опухоли. Определенную информацию для подбора профилактических мер могут дать статистические данные. Известно, что люди, страдающие ожирением, на 50% чаще умирают от рака, чем люди с нормальным весом. С табаком связано 30% онкологических заболеваний в промышленно развитых странах. Женщины до пятидесяти лет с высоким уровнем инсулиноподобного фактора роста в семь раз чаще заболевают раком молочной железы, чем те, у кого этот уровень низкий. Смерть от рака одного из приемных родителей, передающих по наследству не гены, а привычки, в пять раз увеличивает риск смерти от рака усыновленных детей (это доказывает большую значимость образа жизни по сравнению с генами в отношении рака).

Рак в организме может развиваться в течение многих лет и даже десятилетий, никак себя не проявляя, прежде чем спровоцировать возникновение симптомов. Эта «задержка» в развитии рака крайне важна, так как предоставляет возможность влиять на многие этапы его развития и блокировать превращение трансформированной клетки в зрелую раковую. То, что рак является многоэтапным процессом, подтверждается на примере людей, умерших от других причин, но в теле которых были обнаружены микроопухоли. Несмотря на то, что каждый вид рака запускается факторами, свойственными только ему, все виды рака развиваются одинаково, проходя три этапа: инициирование, активирование и распространение. На этапе инициирования клетки еще нельзя считать раковыми, но они уже обладают потенциалом для образования опухоли, особенно если канцерогенный фактор будет продолжать регулярно свое воздействие, и возникнут новые мутации, позволяющие клетке развиваться автономно. На этапе активирования клетка ускользает от контроля пролиферации и избавляется от протеинов, отвечающих за апоптоз, что приводит к неконтролируемому воспроизводству модифицированных клеток, делая их бессмертными. Однако это длительный (от года до сорока лет) и очень непростой для клетки этап, поскольку она должна приобрести мутации, позволяющие ей бесконтрольно расти. Этап активирования предоставляет широкие возможности для предотвращения развития рака, как ввиду своей длительности (раковые клетки остаются исключительно уязвимы в этот период), так и за счет профилактических, корректирующих образ жизни мер. На чем еще основана возможность осуществления профилактических мер, направленных на предотвращение онкозаболеваний?

1. Наблюдение за долгожителями, избежавшими заболевания раком, выявление их пищевых привычек, особенностей образа жизни, психологических установок и т. д.

2. Изучение особенностей образа жизни и привычек людей, проживающих в географических зонах, в которых наименее распространен рак.

3. Использование накопленных теоретических и практических знаний о причинах и механизмах развития рака и его уязвимых местах.

4. Выявление корреляции различных пищевых предпочтений, привычек, внешних воздействий, гормональных, физиологических и иных особенностей с возникновением рака.

5. Достижение положительного результата в профилаке рака у животных.

6. Анализ результатов различных популяционных исследований по выявлению связи между влиянием различных факторов на организм человека и возникновением рака.

7. Использование результатов лабораторных экспериментов по уничтожению раковых клеток в культуре.

Несмотря на то, что, как отмечалось ранее, в настоящее время отсутствует достоверная и полная информация о причинах возникновения и развития рака, тем не менее уже имеются неоспоримые данные о связи рака с определенными нарушениями и факторами, устранение которых в разы снизит риск развития онкопатологии.

Какие это факторы и нарушения?

1. Генетические и эпигенетические изменения.

2. Канцерогенные воздействия, способствующие возникновению рака.

3. Снижение эффективности системы детоксикации.

4. Избыточный вес.

5. Гормональный дисбаланс.

6. Дисбаланс микробиоты.

7. Снижение уровня антиоксидантной системы, направленной на предотвращение деструктивного влияния свободных радикалов.

8. Наличие вредных привычек, особенно курения, переедания, злоупотребление алкоголем.

9. Наличие хронических воспалительных процессов в организме, провоцирующих образование злокачественных опухолей.

10. Снижение активности иммунной системы, особенно клеточного иммунитета, системы интерферона.

11. Наличие паразитарных инфекций, грибков, бактерий, онковирусных инфекций

12. Психологические раны, постоянное перенапряжение, чувство беспомощности, фрустрации.

13. Повышенная густота крови.

Большинство приведенных здесь нарушений и дисбалансов вполне могут быть устранены с использованием целевого питания и изменения образа жизни. Во многом это объясняется тем, что энергия, особенность поведения генов, структурные элементы, механизмы регулирования – все это тем или иным образом берется из пищи. Вообще, для жизнедеятельности организма необходимы пища, вода, воздух и вырабатываемая на их основе энергия. Изменив пищевое поведение, включив в него продукты, содержащие молекулы противодействующие различным этапам онкотрансформации и исключив те, которые ему содействуют, можно избавится от многих нарушений, способствующих развитию рака. Пока до конца не разгадана природа рака, самым целесообразным на данном этапе будет разработка мероприятий, направленных на его предотвращение, на основе выявленных корреляций между имеющимися в организме нарушениями и дисбалансами и заболеваемостью раком. И ведущую роль в предотвращении рака играет именно правильное питание.

В дальнейшем изложении остановимся подробнее на диетических интервенциях, способствующих устранению вышеперечисленных нарушений и факторов, провоцирующих возникновение рака.

Глава 2. Генетические и эпигенетические нарушения

За все отвечают гены, а расплачиваемся мы.

Дурные гены есть у всех, главное – их не будить.

Проведенное недавно исследование близнецов в Швеции, Финляндии и Дании пришло к заключению, что большинство факторов риска возникновения онкозаболеваний не являются генетическими, а основную роль в развитии рака играет окружающая среда. Не отрицая определенную роль, которую играет генетика в образовании онкопатологии, специалисты пришли к выводу, что она не столь определяющая, как полагали ранее. Все таки более значимую роль играют факторы окружающей среды – в основном рацион питания и образ жизни. Де-факто данный вывод означал начало заката так называемой мутационно-генетической парадигмы возникновения рака, тем более что были обнаружены как опухоли, в клетках которых вообще не было мутаций, что противоречило предположению, что мутации стимулируют развитие рака, так и были обнаружены здоровые клетки, в которых присутствовали мутации аналогичные тем, которые находились в раковых клетках. Надежда, что каждый вид рака имеет одинаковый набор генетических мутаций, как, например, при миелоидном лейкозе, когда практически у всех обнаруживается «филадельфийская хромосома» не оправдалась. В большинстве опухолей было обнаружено значительное количество мутаций и они разнились не только внутри одной опухоли, но и от пациента к пациенту с одинаковыми опухолями. Более того, даже клетки метастаз отличались по генетическим мутациям от клеток исходной опухоли, что опровергало предположение мутационно-генетической теории, что все онкоклетки являются клонами исходной клетки материнской опухоли. Таким образом, генетических отличий у опухолей оказалось значительно больше, чем ожидалось, а в некоторых опухолях было больше сотни мутаций. Правда скорость мутаций, требуемая для формирования опухоли, оказалась значительно быстрее, чем скорость мутации нормальных клеток. Анализ более 30000 опухолей, проведенный в 2012 году выявил, что те же мутации, обнаруженные у больных раком были найдены и у абсолютно здоровых людей. В тоже время мутационно-генетическая теория предсказывала, что у нормальных клеток не должно быть критических мутаций или их должно быть мало. Однако это предсказание оказалось совершенно не соответствующим действительности. Все больше сомнений вызывает и утверждаемый мутационно-генетической теорией случайный характер мутаций. Если это так, то почему у всех опухолей возникают практически одинаковые характерные черты? К этим чертам относятся: неограниченный рост, бессмертие, использование анаэробного гликолиза для получения энергии, способность перемещаться по организму, приобретение толерантности к терапии. Непонятно как у всех опухолей случайным образом могут появиться одинаковые способности. Все больше создается впечатление, что происходящие в онкоклетках мутации целенаправленные и скоординированные.