Справочник здравомыслящих родителей. Часть третья. Лекарства

Фармакокинетика – это, в дословном переводе, наука о движении лекарств[28]. После введения в организм с лекарством происходят многочисленные и весьма разнообразные процессы (химические, физические, биологические). Закономерности этих процессов и изучает фармакокинетика, а сами процессы называются фармакокинетическими.

К основным фармакокинетическим процессам относятся:

• всасывание;

• распределение;

• метаболизм[29];

• выведение.

Изучение фармакокинетических процессов дает ответ на вопрос: «Что организм человека делает с лекарством?»

1.6.1.1. Всасывание

Всасывание[30] – процесс поступления лекарства от места введения в кровь и (или) лимфатическую систему.

Всасывание самым принципиальным образом зависит от пути введения лекарства в организм. В одних случаях, например, при нанесении препарата на кожу, всасывание может практически отсутствовать, в других, например, при приеме внутрь, оно может быть частичным, в третьих, например, при внутривенном введении, во всасывании вообще нет необходимости (лекарство вводится непосредственно в кровь).

Кроме пути введения, всасывание определяется:

• лекарственной формой;

• способностью препарата растворяться в тканях;

• интенсивностью кровообращения в месте введения.

Всасывание лекарств может быть охарактеризовано такими на первый взгляд очевидными понятиями, как скорость и степень. Но справочная, научная и учебная литература по фармакологии практически не использует эти понятные для неспециалиста слова. Основной специальный термин, характеризующий всасывание, – биодоступность.

Биодоступность – это часть от введенной дозы лекарственного средства, достигшая крови[31] в неизмененном виде.

Биодоступность, как правило, выражают в процентах. Если какой-либо препарат будет введен непосредственно в кровь (внутривенно, внутриартериально), то его биодоступность будет равна 100 %.

Нельзя рассматривать стопроцентную биодоступность в качестве явления однозначно полезного – всё определяется задачами лечения. При нанесении лекарств на кожу или на слизистые оболочки дыхательных путей нередко требуется добиться именно местного эффекта, без проникновения лекарственного средства в системный кровоток. В такой ситуации оптимальны препараты с незначительной биодоступностью, т. е. такие, что не будут всасываться в кровь.

Однако в большинстве случаев, когда человек лечится лекарствами, речь идет о приеме препарата внутрь и о том, что для получения необходимого эффекта действующее вещество должно в неизмененном виде попасть в кровь, и в таких случаях уровень биодоступности исключительно важен.

Всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта определяется множеством факторов, которые могут быть разделены на две группы – связанные со свойствами препарата и связанные с особенностями человеческого организма.

Факторы, влияющие на всасывание из желудочно-кишечного тракта:

• связанные со свойствами фармакологического средства:

– химическая структура;

– растворимость;

– размеры частиц;

– лекарственная форма.

• связанные с особенностями человеческого организма:

– количество и активность кислот и ферментов;

– состояние слизистых оболочек;

– количественный и качественный состав пищи;

– сократительная активность ЖКТ;

– наличие в ЖКТ других лекарств.

Все перечисленные факторы очевидны и доступны пониманию. В то же время, говоря о всасывания вообще и о биодоступности в частности, мы вынуждены обратить внимание на очень (!) важное явление, без учета которого тема всасывания останется нераскрытой. Речь пойдет о фармакокинетическом процессе, который получил название эффект первого прохождения. Что же это такое? Объясняем.

Всё (!), что всасывается из ЖКТ, попадает в так называемую воротную вену, а затем в печень. Т. е. любое лекарственное средство, всосавшееся из ЖКТ после приема внутрь, до того, как попасть в системный кровоток, попадает в печень, где частично разрушается, частично изменяется, частично выводится с желчью. Только та часть лекарства, что не разрушится и не окажется в желчи, сможет уже из печени попасть в кровь и наконец-то оказать соответствующее действие на организм.

Воздействие печени на лекарства, непосредственно после всасывания из ЖКТ, и составляет суть эффекта первого прохождения.

Теперь становится понятным, что при энтеральном пути введения биодоступность лекарств теснейшим образом связана с эффектом первого прохождения.

При введении лекарств парентерально, при введении ингаляционно, при нанесении их на кожу и слизистые оболочки эффект первого прохождения отсутствует.

Значимость эффекта первого прохождения очень показательно иллюстрирует пример нитроглицерина – препарата не вполне детского, но общеизвестного.

Практически 100 % принятого внутрь нитроглицерина всасывается в кровь из ЖКТ, но более чем 90 % от всосавшейся дозы выводится печенью при первом прохождении. Тот же нитроглицерин, принятый в виде сублингвальной таблетки, всасывается со слизистой оболочки полоти рта и попадает в кровь, минуя печень. Неудивительно в этой связи, что обычная лечебная доза нитроглицерина при приеме внутрь оказывается в 10–12 раз выше, чем при приеме под язык!

Специфический эффект первого прохождения имеет место при ректальном введении лекарственных средств. Дело в том, что сосудистая система прямой кишки имеет ряд физиологических особенностей, в силу которых одна часть всосавшегося препарата попадает в воротную вену и в печень, подвергаясь эффекту первого прохождения, а другая часть до печени не доходит, всасываясь сразу в системный кровоток.

1.6.1.2. Распределение

Итак, лекарственное средство попало в кровь. Теперь оно определенным образом распределяется по организму, проникая в различные органы и ткани. Распределение лекарства в большинстве случаев неравномерное: в одних органах его концентрация больше, в других – меньше.

Факторы, влияющие на процесс распределения лекарственных средств:

• интенсивность кровообращения в конкретном органе или ткани;

• специфические особенности лекарственного средства, в частности его способность:

– растворяться в воде или жире;

– соединяться с белками крови;

– проникать через гемотканевые барьеры;

– депонироваться.

Последние два пункта, очевидно, требуют объяснений.

Гемотканевые барьеры – это физиологические препятствия, отделяющие кровь от тканей.

Для проникновения в конкретную ткань лекарственный препарат должен преодолеть вполне определенные биологические барьеры – прежде всего стенки сосудов и мембраны клеток. Вещества, растворимые в воде, легко проникают через стенки мелких сосудов (капилляров) и накапливаются в пространстве между клетками. Попасть же внутрь клеток они обычно не в состоянии. Совсем другое дело, когда речь идет о веществах, способных растворяться в жировой ткани – они в своей основной массе способны проникать и через стенки сосудов, и через клеточные мембраны.

Капилляры, как правило, имеют пористое строение, и именно через поры попадает в межклеточное пространство (а потом и в клетки) большинство лекарств.

Капилляры головного мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров в других органах и тканях – они не имеют пор. Как следствие, обмен веществами между кровью и клетками мозга осуществляется иначе, и это «иначе» обусловливает тот факт, что имеется особый биологический барьер на пути лекарств к клеткам головного мозга. Этот барьер получил название гематоэнцефалического[32].

Еще один гемотканевой барьер – плацентарный. Плацента – орган, осуществляющий обмен веществ между организмами матери и плода. Одни лекарственные вещества проникают через плацентарный барьер, другие не проникают.

Теперь о депонировании.

Депонирование – способность веществ задерживаться и накапливаться в различных тканях.

В основе депонирования лежит способность конкретных лекарственных средств временно соединяться с отдельными элементами данной ткани (с ее белками, жирами).

В зависимости от этих особенностей, одни препараты депонируются внутри клеток, другие – в межклеточном пространстве. Одни препараты накапливаются в костной ткани, вторые – в мышечной, третьи – в жировой.

1.6.1.3. Метаболизм

Метаболизм лекарств – это комплекс химических превращений, происходящих с лекарственными средствами в организме человека.

Сразу же отметим, что некоторые лекарственные средства в силу особенностей своей физической и химической природы не подвергаются метаболизму и выводятся из организма в неизмененном виде.

Синонимом понятия «метаболизм лекарств» является специальный термин – биотрансформация.

В основе биотрансформации лежит воздействие на лекарственный препарат самых разнообразных ферментов. Больше всего ферментов в печени – неудивительно, что именно этот орган играет доминирующую роль в биотрансформации почти всех лекарств. Тем не менее ферменты имеются практически везде: в клетках и в межклеточном пространстве, во всех органах и тканях – и в коже, и в крови, и в почках, и в кишечнике, и в легких.

Существует преогромное множество вариантов биотрансформации, но все это «преогромное множество» может быть в очень-очень упрощенном виде разделено на два вида химических реакций – синтетические и несинтетические.

Несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз) приводят к изменению свойств лекарственного средства и к образованию новых веществ, которые называются метаболитами (несинтетические реакции называют также «реакциями метаболической трансформации»).

Синтетические реакции представляют собой присоединение лекарственного средства или его метаболитов к различным веществам, присутствующим естественным образом в организме человека. В результате образуются соединения, которые называют конъюгатами (синтетические реакции называют также «реакциями конъюгации»).

Два принципиальных момента:

• и метаболиты, и конъюгаты приобретают новые свойства, которые вполне могут самым принципиальным образом отличаться от свойств исходного фармакологического средства;

• глобальной, можно сказать общебиологической, целью биотрансформации является изменение свойств вещества, повышающее способность метаболита или конъюгата растворяться в воде – именно такое изменение свойств значительно увеличивает возможности организма по выведению данного вещества.

Помимо физико-химических свойств лекарственного средства, на процесс биотрансформации влияют:

• генетические факторы, предопределяющие наличие и активность ферментов (как правило, речь идет именно о ферментах печени)[33];

• пол (у мужчин активность многих ферментов выше);

• возраст (у детей и пожилых активность ферментов ниже, у плода и детей первых недель жизни некоторые ферменты отсутствуют в принципе);

• индивидуальные особенности обмена веществ и образа жизни (физические нагрузки, стрессы, характер питания, температура окружающей среды, беременность и др.);

• болезни, особенно затрагивающие органы, принимающие активное участие в биотрансформации (печень, почки), и нарушающие кровообращение органов и тканей;

• одновременный или предшествующий прием лекарственных и других веществ, влияющих на метаболизм (например, алкоголя).

1.6.1.4. Выведение

Существуют два основных пути выведения лекарственных средств, их метаболитов и конъюгатов из организма – с мочой и с желчью. Понятно, что когда речь идет о желчи, то вещества покидают организм через ЖКТ (с калом).

Одно и то же вещество может покидать организм разными путями, но один из них обычно является доминирующим, о чем свидетельствует стандартная запись в фармакологической справочной литературе, например такая: «Препарат выводится преимущественно почками».

Выведение лекарств с мочой и с желчью потому и относят к основным путям, что абсолютное большинство лекарств выходят из организма именно таким образом. В то же время летучие и газообразные средства зачастую выводятся легкими.

При лечении целого ряда заболеваний важно учитывать способность некоторых лекарств выделяться с потом, слезами и слюной, проникать в грудное молоко. Здесь следует подчеркнуть, что неосновные пути выведения вовсе не рассматриваются нами в качестве несущественных и неактуальных. Даже ничтожно малое количество лекарства, покидающее организм кормящей женщины с грудным молоком, может оказать весьма существенное влияние на ребенка, который питается этим молоком.

При выведении лекарств с желчью необходимо учитывать тот факт, что вещество, попадающее в ЖКТ вместе с желчью, может в определенном количестве повторно всасываться в кровь и после биотрансформации вновь выделяться тем же путем. Этот процесс получил название кишечно-печеночной циркуляции.

Кишечно-печеночная циркуляция является прекрасной иллюстрацией того факта, что процессы биотрансформации и выведения тесно связаны друг с другом. Для характеристики этих процессов даже существует специальный термин – элиминация.

Элиминация – это совокупность процессов биотрансформации и выведения, вследствие которых организм освобождается от лекарства.

Знание особенностей элиминации того или иного препарата имеет огромное значение. Мы уже говорили о том, что на процессы биотрансформации существенное влияние оказывают болезни, затрагивающие те органы, что принимают участие в метаболизме. С выведением лекарств ситуация аналогичная – болезни почек или воспаление печеночных клеток, ответственных за образование желчи, могут самым серьезным образом отразиться на элиминации конкретного препарата.

Элиминацию лекарственных средств можно охарактеризовать математически, и это очень актуально, поскольку дает врачу информацию о продолжительности действия того или иного лекарства.

Существует множество математических характеристик элиминации, но мы обратим внимание на две из них – именно они чаще всего упоминаются в справочной литературе.

Период полувыведения – время, за которое концентрация препарата в плазме[34] крови снижается в два раза.

Период полувыведения иногда называют периодом полуэлиминации. В специальной литературе для него принято обозначение «t½»

Еще одна важнейшая характеристика – клиренс.

Клиренс – это объем плазмы крови, который освобождается от препарата в единицу времени.

Клиренс, как правило, измеряют в литрах за час или в миллилитрах в минуту (л/ч, мл/мин). Иногда его рассчитывают с учетом массы тела пациента – мл/кг/мин.

В специальной литературе для клиренса принято обозначение «Cl».

Клиренс отражает способность организма к элиминации, именно от клиренса зависит, каким будет период полувыведения.

Фармакодинамика – это, в дословном переводе, наука о силе лекарств[35]. После введения в организм лекарство каким-то образом и где-то действует, это действие проявляется совершенно определенными и весьма разнообразными эффектами. Все это и является предметом изучения фармакодинамики, которая фактически дает ответ на вопрос: «Что делает лекарство с организмом человека?»[36].

Фармакодинамика – это наука, изучающая эффекты и механизмы действия лекарств.

1.6.2.1. Фармакологические эффекты

Фармакологические эффекты – изменения в работе организма, которые произошли под воздействием лекарства.

Примеры фармакологических эффектов: снижение после применения соответствующего препарата температуры тела, уменьшение зуда, облегчение боли, появление желания спать, увеличение частоты сердечных сокращений, восстановление носового дыхания и многое, многое другое.

Перечисленные эффекты – ощутимые, понятные, четко характеризующие работу органов и систем – называют также физиологическими.

Фармакологические эффекты могут быть вовсе не очевидными и выявляться только с помощью дополнительных методов исследования – одними органами чувств не удастся обнаружить снижение уровня холестерина, повышение уровня глюкозы или улучшение свертываемости крови. Такие эффекты называют биохимическими.

Каждому лекарственному средству соответствуют вполне определенные эффекты, и скорее правилом, нежели исключением является тот факт, что использование одного препарата приводит к развитию нескольких фармакологических эффектов.

Одни эффекты являются полезными (желательными), другие вредными или ненужными (нежелательными). Цель применения лекарств – получение полезных, желательных эффектов, их называют основными, ну а все остальные – неосновными, побочными.

Основные эффекты лекарственного средства – ожидаемые изменения в работе организма в данное время и в связи с данным препаратом.

Один и тот же фармакологический эффект в зависимости от обстоятельств может рассматриваться и в качестве основного, и в качестве побочного. Когда после приема снотворного средства возникает сонливость, то желание спать – это эффект ожидаемый и, разумеется, основной. Когда же сонливость возникает после применения противоаллергического препарата, то это уже эффект побочный.

1.6.2.2. Виды действия лекарств

Действие лекарства – это совокупность способов, приводящих к возникновению того или иного фармакологического эффекта.

Каждый конкретный фармакологический эффект реализуется на практике разнообразными способами, и это порождает разнообразие вариантов действия лекарства.

Варианты действия лекарства в зависимости от локализации эффектов:

• местное действие – проявляется при непосредственном контакте лекарственного средства с тканями в месте их соприкосновения. Как правило, это наружные средства для нанесения на кожу и слизистые оболочки или парентеральные препараты для местной анестезии;

• резорбтивное действие – это фармакологические эффекты, которые возникают после всасывания[37] вещества в кровь. Откуда произойдет всасывание – значения не имеет. Вещество может всосаться из кишечника после его приема внутрь, из мышцы после внутримышечного введения, с поверхности кожи после применения мази.

У множества лекарств присутствует как местное действие, так и резорбтивное. Например, некая мазь уменьшает воспаление на определенном участке кожи (местное действие), но часть действующего вещества всасывается в кровь и проявляет резорбтивное действие.

Варианты действия лекарства по степени избирательности эффектов:

• избирательное действие проявляется влиянием лекарственного средства только на один орган или только на одну систему организма. Например, некое снотворное средство действует только на центральную нервную систему и больше ни на что. Значит, у данного препарата избирательное действие на ЦНС. Избирательное действие – явление в бóльшей степени идеальное, теоретическое, и получить его практически невозможно: уж слишком взаимозависима работа органов и систем в человеческом организме. Именно поэтому избирательное действие нередко называют преимущественным действием;

• общеклеточное действие имеет место тогда, когда лекарственное средство в равной степени действует на все органы и системы организма.

Варианты действия лекарства в зависимости от направленности фармакологических эффектов:

• прямое действие подразумевает развитие фармакологического эффекта в том органе, на клетки которого оказывает непосредственное воздействие лекарственный препарат. Лекарство, к примеру, действует на клетки почек, и это приводит к активизации процесса образования мочи. Прямое действие также называют первичным;

• косвенное действие проявляется эффектами, которые не имеют непосредственной связи с тем органом, на клетки которого воздействует лекарство. Препарат влияет на клетки почек, активизируется процесс образования мочи, что в свою очередь приводит к снижению артериального давления. Снижение давления в данной ситуации – это косвенное действие, которое также называют вторичным;

• рефлекторное действие характеризуется тем, что фармакологический эффект носит рефлекторный характер[38] и проявляется лишь после того, как лекарство окажет воздействие на чувствительные окончания нервов. Они называются рецепторами[39] и расположены в сосудах, в коже, в слизистых оболочках. Раздражение рецепторов в одном месте может привести к рефлекторной реакции органа, расположенного совсем в другом месте. К примеру, внутривенно вводится вещество, раздражающее определенные рецепторы в сосудах, а это приводит к увеличению глубины дыхания;

• центральное действие обусловлено непосредственным влиянием лекарств на головной и спиной мозг; оказывать подобное действие способны лишь препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер;

• периферическое действие связано с влиянием лекарственных средств на периферический отдел нервной системы.