Азбука долгожителя
Вот, например, какое стратегическое решение может принять эволюция: у зимоспящих млекопитающих возникает состояние гибернации, то есть зимней спячки, а у незимоспящих – оцепенения. При этом процессы жизнедеятельности протекают заметно медленнее. И вряд ли подобные состояния подойдут виду, живущему в глубинах арктических морей, – они уже пошли по другой колее эволюции.
Недавно в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) вышла статья[27], где авторы ставят старый вопрос: «Почему даже близкие виды имеют такую разную продолжительность жизни?» Известно немало близких видов, между которыми наблюдаются огромные различия по продолжительности жизни. Например, длительность жизни некоторых морских ежей составляет меньше 5 лет, а их родственники живут до двух веков. Несмотря на изученность этого вопроса, нет свидетельств, что такие виды отличаются большей способностью к регенерации, репарации ДНК. Объяснить это разной степенью случайных повреждений тоже невозможно. Авторы статьи развивают следующую идею: если популяция живет кучно и под сильным давлением патогенов, то лучшая эволюционная стратегия – это иметь короткую продолжительность жизни. Ведь если инфицированная особь погибнет, то с ней будет уничтожена и вся масса патогенов. Если же она будет долго жить, накапливая в организме опасные вещества, то может заразить всю популяцию. Вот такое пояснение, явно интересное для 2020 года, когда планету атаковал новый вирус.
Но это же можно отнести не только к вирусным или бактериальным патогенным агентам, но и ко всем мутациям и болезням, травмам и потерям органов в течение жизни организма, ведь чем дольше жизнь особи, тем больше груз проблем, который она несет. И это касается не только нас, но и всей высокоорганизованной жизни на планете.
Человек, как и все вокруг, постоянно эволюционирует, он меняет не только свою 3D-форму, физиологические и патофизиологические реакции, но и их диапазоны возможностей и даже временное оформление. А значит, и границы своего существования.
И это происходит очень быстро, просто мы этого не замечаем, особенно, когда речь идет о быстроте в эволюционных масштабах. Но это так, если признать, что временное оформление существования особей вида – это показатель ожидаемой продолжительности жизни человека при рождении. И он за последний век вырос в два раза и продолжает увеличиваться[28], но это уже влияние на эволюцию самого человека.
Однако одновременно есть те самые процессы, которые мы не можем не видеть, даже на самых коротких дистанциях, например сто лет. И как раз рождение сегодняшних столетних будет точкой отсчета. Итак, мы стали не только более образованными, но и более знающими, причем качество знаний сегодня совсем другое. Сегодня в городах живет намного больше людей, чем в 1920-х годах. А значит, изменились питание, уровень активности и цели этой самой деятельности. В целом, мы стали лучше питаться, и это не могло не отразиться на росте, так что человек стал выше. Мы победили особо опасные инфекции, пусть не до конца, но все-таки слова «тиф», «холера», «чума» подавляющему большинству из нас известны только из книг или кино. И список можно продолжать достаточно долго, вспомнив два враждующих лагеря, социалистический и капиталистический, атомную бомбу и даже Гражданскую войну.
Причем нет сомнений, что дирижером слаженной работы внутренней среды нашего организма и постоянно меняющихся условий обитания является нервная система. Именно мозг первым реагирует на все, что с нами происходит. Так было и в случае с коронавирусом: именно этот орган первым узнал о таком необычном посланце. Ведь все жители планеты не выпускали из рук смартфоны, когда узнали о событиях в Китае. Чаще мозг реагирует только на информацию, так как его прямая задача – прогнозировать будущее: не только опасности и риски ближайшего времени, но более отдаленные последствия.
В основе быстрого роста продолжительности жизни[29] нашего вида лежит именно эволюция нервной системы: когда она достигла определенного уровня развития и стала менять среду обитания, это, в свою очередь, привело к увеличению длительности жизни организма ее владельца. Или же, наоборот, мозг владеет телом? А так как он требует дорогостоящей энергетической валюты, то это тоже предполагает участие всего организма.
Видоспецифичные различия в организации и распределении во времени как физиологических, так и патофизиологических реакций должны кодироваться в геноме. И тем самым давать возможность клеткам поддерживать приемлемый уровень организации внутренней картины гомеостаза, а также и его взаимоотношений с постоянно меняющейся внешней средой.
Да, вероятно, в основе эволюции видов и их продолжительности жизни лежат термодинамические основы структурирования метаболических путей. В свою очередь, скорости и направления эволюционных изменений подвержены адаптивному регулированию метаболических трансформаций.
По мнению профессора Георгия Павловича Гладышева, «эволюционное развитие организмов подчиняется действию принципа стабильности вещества, который проявляется в виде общего термодинамического механизма взаимного преобразования иерархических структур живого мира»[30].
Пластичность адаптационных способностей организма – важное свойство живой материи. Используя это свойство механизмов метаболической и эпигенетической адаптации человека, можно сдвинуть продолжительность жизни в рамках возможностей на край нормального распределения этого показателя.
Конструкция продолжительности жизни человека
Нужно отодвинуться во времени от полотна эволюционного художника, чтобы оценить красоту открывшегося пейзажа.
Одна из интересных особенностей моих книг по теме старения, старости и долголетия состоит в том, что они в каком-то смысле пишут себя сами. Так и должно быть. Я даже не удивляюсь. Эти труды – мой разговор с вами у костра времени, хотя книги создаются в разных точках планеты и в различное время суток и даже днем в самолете, когда костер уж точно не развести.
Почти не вызывает сомнений, что видовая продолжительность жизни находится под жестким генетическим контролем. Вместе с тем современные научные исследования пока не нашли доказательств существования специфических генов, управляющих персональным долголетием внутри вида.
Обладая критическим мышлением, можно отметить, что механизмов прекращения жизни, как и подходов к этому обязательному переходу, неисчислимое множество. И часто это совершенно разные механизмы: от вирусной инфекции до попадания под трамвай на Патриарших прудах. Встречаются самые необычные сюжеты формирования времени жизни видов, в том числе и кончины их особей, и разнообразие здесь такое, что поражает любое воображение. Поэтому будем рассуждать о человеке.
В 1985 году Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн обнаружили теломеразу, а в 1998 году с ее помощью культуру клеток «омолодили». Один из самых известных геронтологов мира Леонард Хейфлик тогда сказал: «Проницательное предположение А. М. Оловникова получило экспериментальное подтверждение». В итоге за открытие механизмов защиты хромосом, которое сделал российский ученый в 1971 году, трое американских исследователей в 2009 году получили Нобелевскую премию. И это не единичный случай, когда советские ученые, находящиеся за железным занавесом, создавали информационную конструкцию полета научной мысли, а в этот момент через полунепроницаемый эфир внимательно отбирали идеи, причем в прямом и переносном смыслах. Впрочем, мы отвлеклись.
Сначала поговорим о наших эволюционных и лабораторных двойниках: обыкновенном (Pan troglodytes) и карликовом шимпанзе, больше известным как бонобо (Pan paniscus). Я наблюдал за этими животными в Западной Африке, большую колонию видел на притоке Конго, в Камеруне, недалеко от границы с Центральноафриканской Республикой. Они там тоже немного отличаются друг от друга, но больше всего я видел черномордых. Но встречал, конечно, и обезьян со светлым лицом. Или все-таки мордой?
Я видел и горилл в природе, когда только несколько пигмеев отделяли меня от семейства этих мощных животных.
Но шимпанзе более близки к нам, именно с ними у нас был общий предок. Здесь я имею ввиду протообезьяну, которая жила на планете 5,5–6 млн лет назад. Поэтому человеку разумному следует смотреть на различия в продолжительности жизни именно в сравнении с нашими эволюционными кузенами.
И что же мы видим? Череп взрослого человека и детеныша шимпанзе имеют очень близкие формы, например выпуклый лоб и выступающий нос. Также схоже строение опорно-двигательного аппарата и мышц. Трудно отличить наши сперму и плаценту, гены и кровь. Показатели сокращения теломер схожи между двумя видами, но теломеры у шимпанзе в два раза длиннее, чем у людей. И разница в долговечности двух видов явно не связана с самим фактом их сокращения. В зоопарке шимпанзе изредка доживет до 60 лет, женщины же живут и до 100 лет, а как редчайшее исключение и до 110 лет. Но опять перед нами встает сложный вопрос: скорость сокращения длины теломер может отражать митотическое старение, но оно не является сутью старения человека, как и других сложных организмов.
Возможно, в основе разной видовой продолжительности жизни людей и шимпанзе лежат именно различия мозга? Наш мозг в три раза тяжелее, а интеллект и способность к абстрактному мышлению не имеют границ. При этом цитоархитектоника полей, проводящих пути мозга, у нас одинаковые. Удивительная загадка: почему один вид живет на ветке, а второй изменил облик всей планеты.
У шимпанзе проявляются признаки клинической старости также раньше, чем у человека: начиная с 30–35 лет. Следует сказать, что в природе приматы фактически не доживают до этого возраста и почти все гибнут, а это означает, что более преклонный возраст у них наблюдаются только в зоопарке или в лабораторных условиях. В этом и сложность: мы не можем сравнивать два вида, поместив их как в джунгли, так и в городские условия жизни современного человека.
А есть ли у наших младших братьев менопауза? И если менопаузу рассматривать как реперную точку в старении репродуктивной системы, после которой женщине в среднем остается одна треть жизни, то интересно посмотреть, есть ли такая точка у Pan troglodytes. Шимпанзе может родить последнего детеныша почти в 50 лет, но только как редкое исключение. Из доказанной продолжительности жизни этих обезьян около 60 лет (www.anage.com) следует, что у них также есть период до 1/5–1/10 жизни, когда они существуют не в фертильном состоянии. А значит, длительная жизнь в состоянии менопаузы у человека – это особенность продолжительности жизни нашего вида на данном этапе эволюции.
Теперь поговорим о старении собственно человека. Советский геронтолог Владимир Михайлович Дильман около полувека назад выдвинул гипотезу, что возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса, специфической структуры мозга, является регуляторным водителем ритма, определяющим закономерную последовательность онтогенеза, под которым мы подразумеваем индивидуальное развитие от рождения до смерти[31]. А возрастзависимые болезни, впрочем, как и процесс старения, являются неким побочным продуктом этой онтогенетической программы. Эта гипотеза о первичности гипоталамической регуляции была затем многократно подтверждена. В последние годы не желающие смотреть назад декларируют, что именно они открыли этот механизм. Вот как об этом пишет Джош Мителлдорф (Josh Mitteldorf): «В последние годы появилась идея, что старение контролируется теми же эпигенетическими часами, что и развитие, продолжающееся на протяжении всей жизни после того, как рост подошел к концу»[32]. Но это, конечно, не так. Открытие было сделано еще в Советском Союзе.
Возрастные нарушения неуклонно приводят к развитию таких заболеваний, как атеросклероз, диабет второго типа, ожирение и злокачественные образования. Но в старости они сочетаются также с тканевой гипоксией и высоким уровнем окислительного стресса, что создает патофизиологический букет, который приводит к неуклонному формированию более жесткой клинической конструкции немощи: саркопении или саркопеническому ожирению, старческой астении и деменции. Это, в свою очередь, также резко снижает жизнеспособность организма.
Ни у кого нет сомнений, что способность организма адаптироваться к изменению условий (отвечать типичным образом) при старении резко снижается. Это касается всех видов адаптации. Чем сложнее организм, чем выше он стоит на эволюционной лестнице, тем совершеннее его адаптационные механизмы и, соответственно, тем труднее в них вмешаться. И как бы человек ни любил простые ответы, в случае со старением все намного сложнее. Наиболее вероятно, что рядом с индивидуальными механизмами старения и есть общебиологические законы, причем последние существуют в совершенно разном оформлении. И именно их многообразие придает индивидуальность каждому виду не только по продолжительности жизни, но и особенности каждого ее этапа и того, как долго каждая живая конструкция эволюции занимает свою нишу в окружающей среде.
Сегодня выявлены два водителя ритма старения, которые участвуют в конструкции длительности жизни человека: механизм концевой недорепликации А. М. Оловникова[33] и элевационный механизм гипоталамической регуляции В. М. Дильмана[34]. Не вызывает сомнений, что есть еще ряд законов, которые прямо или косвенно влияют на длину нашей жизни. Например, интересна теория надежности биологических систем российского геронтолога профессора В. К. Кольтовера.
И именно правильные ответы на правильные вопросы открывают путь к долголетию. Все ученые сходятся во мнении, что наиболее интересен и перспективен для изучения этого пути именно наш мозг как центральный дирижер ритма старения.
«Валерий Михайлович, спасибо! Интересно, хорошо Вы пишете. Возражений по существу нет. Ну разве что несколько замечаний. Вот, например, касательно совершенно разных механизмов, «от вирусной инфекции до попадания под трамвай на Патриарших прудах». Добавить бы здесь от моего земляка киевского, Михаила Афанасьевича Булгакова, что механизмы разные, но случайными не бывают… С Владимиром Михайловичем Дильманом посчастливилось встречаться несколько раз на геронтологических конференциях. Последний раз это было в начале 90-х, в Институте старения, Балтимор, США. Мы были с ним там около недели по приглашению Дональда Ингрэма и его коллег. Участвовали в конференции, гуляли по городу, говорили о геронтологии и не только. Я и до того был адептом гипотезы первичности гипоталамической регуляции. Здесь можно было бы вспомнить и другого советского ученого, Владимира Вениаминовича Фролькиса, автора адаптационной теории старения. Между прочим, именно советские ученые впервые показали, что антиоксиданты действуют не как прямые перехватчики свободных радикалов, а через воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему организма[35].
С искренним уважением,Ваш геронтолог В. Кольтовер».II. Что такое старение?
Что такое старение и наука, которая его изучает?
Сегодня тема борьбы со старением напоминает мощный информационный шторм.
Мир стареет, и мы вместе с ним, причем осознаем это, но чаще не хотим принимать. Поэтому, неожиданно сталкиваясь с уже явными признаками старости, мы растеряны и не знаем, что делать. Или все-таки ничего не делать?
Растерянность – не мой путь. Я люблю четкие конструкции мысли, но прежде, чем начать обсуждать тему старения, важно дать этому термину определение. Во всяком случае, множество споров можно унять уже на этой стадии. Но начнем мы не со старения, а с того, что такое «наука о старении». Так будет удобнее.
Старением во всем его многообразии занимается геронтология. Термин так дословно и переводится – наука о старении. Он предложен И. И. Мечниковым в далеком 1903 году в книге Etudes sur la nature humaine («Этюды о природе человека»). Термин очень хорошо прижился и не вызывает вопросов. Прошло немногим более ста лет с момента его создания, и сегодня фактически большинство научных учреждений и лабораторий мира, связанных с биологией, в той или иной мере участвуют в изучении старения или смежных тем. И каждое СМИ обязательно пишет об этом, а программы на ТВ так и пестрят громкими названиями.
Итак, если с термином «наука о старении» все более или менее понятно, то что такое само явление, которое она изучает? А вот тут-то у нас возникает очень и очень серьезная проблема. Вернее, большой клубок проблем. Я часто называю это явление «Его Величество Старение». Мне знаком огромный список определений этого термина, и только их перечисление займет много времени. Уже в момент формирования определения появляются очень интересные моменты, и обсуждение только этих полутонов и нюансов может занять несколько часов.
Например, старение – это процесс и следствие процесса неуклонно нарастающего ограничения способности к самообновлению и полноценному восстановлению утрачиваемых структур и функций, ограничивающий продолжительность жизни и ведущий к росту риска смерти и неизбежной гибели из-за угасания функций, отказа регуляторных механизмов, возникновения эндогенных (внутренних) нарушений и повышения восприимчивости к экзогенным (внешним) факторам. Или: старение – это генетически обусловленный процесс деградации структуры и функций организма, приводящий его к смерти даже в оптимальной среде обитания. Вот следующее: старение – эволюционная необходимость стабильного поддержания жизнеспособности популяции. Или: старение – совокупность всех изменений в онтогенезе, приводящих к его завершению. Вот еще одно: старение – это способ существования зрелой в своей категории материи с последующей утратой взаимосвязей и способности выполнять функции вплоть до полного их угасания. Или: старение – это процесс медленного угасания физиологических функций организма, связанный с большим количеством факторов, влияющих на него, что приводит к снижению адаптационных возможностей организма, изменениям в генетической программе, контролирующей основные системы жизнеобеспечения.
Или определение профессора Н. Н. Мушкамбарова: «Старение – процесс появления и последующего нарастания в организме возрастных изменений (отклонений параметров от их значений в период максимальной жизнеспособности)» (мнение на 2020 год)[36]. И определение ВОЗ (Доклад «Старение и здоровье», 2016): «Происходящие в организме изменения, которые являются компонентами процесса старения и влияют на него, носят комплексный характер. На биологическом уровне старение связано с постепенным аккумулированием самых разнообразных повреждений на молекулярном и клеточном уровнях. Со временем эти повреждения приводят к постепенному уменьшению физиологических резервов и к повышенному риску многочисленных болезней, а также к общему спаду индивидуальной жизнеспособности. В конечном счете это приводит к смерти»[37]. Пожалуй, этого достаточно.
И вот еще одна проблема с определением: все эти трактовки термина «старения» правильные. Причина того, что все они верны, состоит в том, что мы фактически описываем жизнь, где всегда можно найти связь чего-либо с чем-то другим, поэтому каждый берет те признаки, которые ему нравятся.
Следующая проблема с термином «старение» – эпистемологическая[38]. Правильно ли вносить сущность в определение, если мы не знаем сути механизмов старения и многое в этом вопросе определяется лишь нашим рациональным мышлением? Или нашим образованием: у физика определение старения будет одно, у математика – другое, а у врача – третье.
С одной стороны, если мы говорим о старении, то в его основе лежат именно механизмы, поэтому вроде бы они должны быть озвучены в определении. С другой стороны, они нам неизвестны, и их включение приводит к странному результату: в определение вводится то, о чем у нас нет достоверных данных. Кроме того, мы сами, указывая существенные признаки неизвестных нам до конца процессов, заводим себя в заблуждение и логический тупик. И это еще одна трудность. И мы волей-неволей переходим к следующим проблемам: что такое механизмы и какова суть старения, и почему это не одно и то же.
Даже подсчитать все гипотезы старения вряд ли удастся, можно только предположить, что их более двух сотен, а может, и трех. Да кто их считал, ведь они отличаются только полутонами и незначительными нюансами и сам процесс их умножения бесконечен. По сути, они делятся на программные и стохастические[39], но эта классификация тоже очень условна, а границы между подходами размыты. Например, увеличение количества стохастических, но обязательно возникающих повреждений ДНК в супрахиазматических ядрах гипоталамуса с возрастом ничуть не отличается от программы. Тем более эти ядра – некий «пейсмейкер»[40] онтогенеза. А сама программа развития может приводить к росту недорепараций ДНК в клетках вследствие роста оксидативного стресса и бомбардировки свободными радикалами, что ничуть не лучше стохастических повреждений. И разделения здесь нет.
С другой стороны, если хорошенько всмотреться в эти дебри, то вырисовываются очертания только двух гипотез старения: программы и стохастики. Это же можно признать методологической основой разделения самих геронтологов на два лагеря. Сами же специалисты этой сферы выстраивают сложные гипотезы, используют разные, часто очень необычные модели, рисуют красивые схемы, а люди все равно почему-то долго не живут. А возможно, и сама пассионарность[41], которую взваливают на себя геронтологи, просто закрывает им глаза на прагматическую составляющую данной науки?
На мой взгляд, основой современной геронтологии должен стать именно прагматизм. Для начала необходимо понять основную проблему этой науки на современном этапе ее развития. Ведь сегодня различные рекомендации от биогеронтологов и их сторонников, как жить дольше, почти сплошь построены лишь на косвенных доказательствах и их личных представлениях.
Сейчас, на мой взгляд, правильным является подход, когда в определении есть попытка оцифровать старение. А то, что оно представляет собой временной процесс, думаю, ни у кого не вызывает даже сомнений.
Итак, старение – это повышение риска гибели организма с увеличением его возраста. Или же: старение – снижение жизнеспособности организма с возрастом. Вероятно, что определение термина, которое устроит всех, вернее, под которым поставят подписи все геронтологи, так никогда и не появится. И следует обратить внимание, что, возможно, поиск единой терминологии не нужен. Это редкое исключение, но только в том случае если эта позиция основана на знании.
Сегодня молодой человек, который заинтересовался старением, часто сразу изучает научные статьи. Но наука о старении – это не объединение фрагментов из чужих текстов из базы PubMed по своему желанию. Это не чтение даже самых лучших статей в Nature и в Lancet. Геронтология – это получение достойного базового образования по медицинской, медико-биологической или биологической специальности, на которое наложены знания биологии старения и клинической геронтологии. А только потом чтение любых статей.
Вне зависимости от того, что такое старение и его механизмов, наука об этом явлении – это структурированное знание, нацеленное на решение конкретной практической задачи – сделать так, чтобы человек жил дольше, причем именно в состоянии здоровья.
Есть ли нестареющие животные?
Если вы не отличите 20-летнего крокодила от 30-летнего, это не значит, что они одинаковые. Это лишь означает, что вы не видите разницы.
Интересный факт: когда я готовил эту самую главу, то выложил ее проект на свою страницу в социальную сеть[42]. И буквально за сутки под ней было около 300 комментариев, что показывает, что тема не просто интересная, а очень и очень занимательная.
Человек любит простые ответы на самые сложные вопросы. Даже временное оформление своей жизни в части механизмов он пытается найти у других видов – совсем у иных, думая, что так можно решить эту проблему. Просто и со вкусом. А факт, что многократные различия в продолжительности жизни во всем животном мире видны даже невооруженным глазом у самых близких видов, как бы всем очевиден. И основанием для такого подхода является наше рациональное мышление. И оно не плохое и не хорошее, оно просто такое, какое есть, и с ним часто бывают проблемы при использовании профессионального подхода. Так, есть наблюдения, когда совершенно разные виды, например птицы и рыбы, в абсолютно различной среде живут одинаково долго. И что нам это дает?
Часто при переносе данных с выбранных животных-моделей на другой вид происходит множество искажений и нерациональных выводов, затем печатаются статьи и получаются гранты. И снова берутся дрожжи, кольчатые черви, потом опять делаются выводы. При этом часто настолько видна подгонка фактов, что хочется спросить: «А стоило ли вообще проводить эксперименты?» Можно ведь было просто нам сказать: «Я думаю вот так-то».
Не вызывает никаких сомнений, что наше время принадлежит уже не бумаге или телевидению, а именно Интернету. И тут можно найти самое стихийное нагромождение фактов, затем поверхностную их интерпретацию, которые уводят мысль даже образованного слушателя в лабиринты цитирования чужих статей, переведенных Google Translate. Да, сегодня доступность информации в Сети создала уникальную ситуацию в знании о старении. Прочитав несколько статей, многие молодые люди получили формальный повод считать себя компетентными в такой сложной теме. Эта же крайне шаткая ступень воспринимается ими как люк броневика на Площади Революции, с которого они высказывают собственное мнение по самым сложным вопросам науки о старении. Часто для написания таких рассказов и сказок «как жить дольше» используют подход, что на самом-то деле все очень просто. И вот тому газетный пример: «Но живет на свете зверек – это голый землекоп, физиологические особенности которого приводят в изумление геронтологов. Этот грызун отличается исключительно высокой для грызунов продолжительностью жизни. Эти зверьки к старости не бывают физически слабыми или малоподвижными, они не увядают со временем. У голых землекопов никогда не возникает раковых заболеваний, инсультов, инфарктов, диабета и других болезней. А их организм совсем не увядает со временем»[43].