Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни
Чтобы лучше разобраться в том, как рак преследовал человечество на протяжении истории, я встретилась с Кейси Киркпатрик, одной из соучредительниц Палеоонкологической исследовательской организации (ПИО) (Paleo-oncology Research Organization) – небольшой, но целеустремленной группы женщин-ученых, изучающих бытование рака c древнейших времен. Они идут по стопам горстки новаторов, которые взялись за исследование древних заболеваний в рамках направления, названного палеопатологией, в частности египтолога Юджина Струаля и антрополога Джейн Байкстра, ставших медиками. К своей задаче группа подходит очень системно. Одним из первых проектов ПИО было создание исследовательской базы данных рака, обнаруженного в древних телах. (Эта база – Cancer Research in Ancient Bodies Database – известна под аббревиатурой CRAB, это своеобразная дань древней этимологии болезни, см. гл. 7.) В нее внесли всю информацию о разновидностях рака у людей, живших до XX века, какую удалось найти.
Эта работа все еще продолжается, и к моменту написания моей книги в базу было внесено уже 275 записей – значительно больше, чем в 2010 году, когда вышел обзор Циммермана и Дэвид. Количество по-прежнему может показаться не слишком большим, но не вызывает сомнения то, что вскоре будут обнаружены и другие древние виды рака, которые пока остаются незамеченными. В конце концов, крайне сложно ставить диагноз тому, кто умер более тысячи лет назад, особенно если все, с чем можно работать, – это несколько осколков костей.
Основными инструментами, обеспечивающими диагностику рака в древних останках, являются рентгенологические исследования и компьютерная томография. Собственно, первое рентгеновское изображение мумии было опубликовано английским египтологом Флиндерсом Петри в 1896 году, всего через четыре месяца после открытия рентгеновского излучения, хотя этого специалиста интересовали не опухоли, а скрывающиеся под погребальными пеленами драгоценности или амулеты. Первые мумии с признаками онкологических заболеваний были обнаружены в 1950-х годах, а появление трехмерной компьютерной томографии, произошедшее в 1970-х, позволило продвинуться еще дальше. Археологи теперь могли, «распеленывая» мумии, видеть, что находится внутри. Это позволило зарегистрировать еще больше случаев.
Но обнаружение странного уплотнения или аномальной структуры в древнем скелете или мумии не означает, что будет обнаружен именно рак: речь может идти о доброкачественной опухоли, кисте или каком-то другом заболевании. Например, это может быть признак флюороза, развившегося из-за высокого уровня фтора в окружающей среде, обычно фиксируемого около вулканов. Не исключено также и обнаружение псевдопатологий, при которых естественное разложение костей выглядит как заболевание. Тем не менее есть несколько простых подсказок, позволяющих отличить одно от другого.
Некоторые виды рака имеют выраженные отличительные черты – то, что Кейси Киркпатрик и ее коллеги назвали особой патогномоничностью. Другие виды, однако, не столь явно обособляют себя. Хотя компьютерная томография и рентгенография могут выявить присутствие рака, определить его точный тип удается далеко не всегда. Все, что доступно палеопатологу в подобных случаях, – это список возможных вариантов вместо окончательного ответа. Если, скажем, миелома – злокачественная опухоль, поражающая лимфоциты в костном мозге, – оставляет в костях такие же следы, как и опухоли, которые распространились по организму из других частей тела, то лейкоз и лимфома в древних останках практически неразличимы. Современного пациента при подозрении на рак подвергнут систематическому набору тестов и сканирований, призванных уточнить диагноз, но для определения вида рака в древних останках подобной стандартизированной процедуры просто не существует. Такова одна из тех проблем, которые команда ПИО хотела бы разрешить.
Другая проблема состоит в прояснении того, каким именно образом болезни проявляли себя в организме в далеком прошлом. В современных популяциях причины возникновения рака, его типология и охват весьма разнятся: сегодня, например, очень редко случается так, что человек, живущий в богатой стране, умирает от рака, не получив никакого лечения. Поэтому попытка сравнить египтян II тысячелетия до н. э., инуитов III века или перуанцев доколумбовой эпохи с нынешними жителями западных стран – довольно дерзкое начинание. Некоторые исследователи занимаются вместо этого реалистичными сопоставлениями древних данных с показателями нынешних малоразвитых культур, не обеспечивающих население качественным медицинским обслуживанием, хотя получить точные статистические данные в некоторых регионах планеты даже сейчас нелегко.
Сложности диагностики обусловили длительные дискуссии о том, являются ли странные шишки и прочие неровности, найденные на древних останках, подлинными случаями рака, или их образованию способствовали другие причины. Один из самых известных (и спорных) примеров – массивная выпуклость на челюсти «человека из Канамы», окаменелых останках, обнаруженных археологом Луисом Лики и его командой недалеко от кенийского берега озера Виктория в 1932 году. Точный возраст окаменелости и ее место в генеалогическом древе наших предков по-прежнему обсуждаются, хотя чаще всего считают, что ей по крайней мере 700 тысяч лет. По-разному трактуется и природа образования, выступающего на этой челюсти. Если, как утверждают некоторые, мы имеем дело с костной опухолью или лимфомой Беркитта, то эта шишка оказывается одним из старейших известных случаев рака у человека. Другие, однако, полагают, что речь может идти о разрастании кости после плохого заживления челюстного перелома.
Другими горячо обсуждаемыми примерами остаются выраженная опухоль позвоночника в окаменелом скелете молодой женщины из числа австралопитеков – наших древних предков-приматов из Восточной Африки, которые жили почти 2 млн лет назад, а также странный нарост на кости, принадлежавшей 120-тысячелетнему неандертальцу из современной Крапины в Хорватии. Второй из этих случаев является, скорее всего, следствием доброкачественного процесса, называемого фиброзной дисплазией, при котором нормальная кость постепенно замещается слабой фиброзной тканью.
Более точный диагноз удается поставить на основании кости пальца стопы, найденной в южноафриканской пещере Сварткранс – «колыбели человечества», где, как предполагается, впервые появился наш вид. Хотя точная идентификация живого существа по костным элементам, которым более полутора миллионов лет, невозможна, весьма вероятно то, что они принадлежали особи, близкой к человеку. Более того, похоже, что эта особь страдала от агрессивного типа рака кости, известного как остеосаркома, который, как правило, поражает подростков и никак не связан с условиями окружающей среды или образом жизни. На сегодняшний день это наиболее старый из идентифицированных видов рака, которыми страдали предки человека. В будущем, однако, ситуация может измениться, поскольку исследователи находят все больше древних костей, совершенствуя методы их диагностики.
Существует множество других образчиков древних разновидностей опухолей, разбросанных по всему миру. Так, доброкачественная опухоль была обнаружена в челюстной кости 250-тысячелетнего взрослого представителя Homo naledi – недавно идентифицированной группы вымерших предков человека, многочисленные кости которых обнаружены в системе пещер Восходящая звезда в ЮАР в 2015 году. В другом случае археологи нашли черепную кость предка неандертальцев, Homo heidelbergensis, который скончался, предположительно из-за опухоли мозга, около 350 тысяч лет назад в регионе Европы, сегодня называющемся Германией. Наконец, нам известно о крепко сложенной и обладавшей мощной нижней челюстью женщине чуть старше двадцати, которая 18 тысяч лет назад была захоронена в индонезийской пещере Лианг Лемдубу, где и нашли ее останки. Ее кости испещрены дырочками, которые похожи на полости, оставляемые метастатическим раком. К сожалению, к древним окаменелым скелетам не прилагаются аккуратно заполненные медицинские карты, и поэтому мы, возможно, никогда не узнаем всей правды о недугах этих давно ушедших душ.
Прогресс молекулярной биологии предлагает возможные пути решения этой проблемы. Поскольку методы исследования ДНК стали более точными и дешевыми, ученые теперь способны анализировать даже небольшие фрагменты генетического материала, собранного с исторических останков. Этот подход хорошо проявил себя при изучении мумифицированного тела Ферранте I Арагонского, одного из правителей итальянского Возрождения, в тазовых костях которого была обнаружена отлично сохранившаяся опухоль. Вид раковых клеток под микроскопом указывал на то, что они могли зародиться либо в кишечнике короля, либо в его предстательной железе. Последующее генетическое тестирование обнаружило, что в опухоли имеется дефектный ген, известный под аббревиатурой KRAS, который часто встречается в опухолях кишечника, но практически отсутствует в случаях рака предстательной железы. Это позволило поставить Ферранте окончательный диагноз всего через 500 лет после его смерти.
Тем не менее генетические методы следует признать недостаточно эффективными, поскольку они основываются на извлечении образца ДНК из опухоли либо в сохранившемся органе, либо в пораженной ею кости. Сейчас, когда нам известно о том, что даже нормальные клетки могут, судя по всему, содержать раковые мутации (см. гл. 4), такой подход приносит мало пользы. Альтернативный вариант предлагает протеомика – метод, основанный на поиске дефектных белковых молекул, которые могут служить более надежными индикаторами рака. Но идентификация белков – технически более сложная и дорогостоящая процедура, чем обычное секвенирование ДНК. По этой причине протеомный анализ пока резервируется лишь для самых необычных образцов из палеопатологических коллекций. Впрочем, стоимость его проведения все время снижается, поэтому в будущем, вероятно, его начнут применять более широко.
Несмотря на все бóльшую доступность точного инструментария, сдерживающим фактором всегда останется ограниченность запасов человеческих останков, которые можно было бы исследовать с помощью новых средств. Не обращаясь к волшебству, невозможно извлечь из-под земли статистически сбалансированную подборку скелетов, поэтому работать приходится с тем, что есть под руками. Ученым хорошо известно явление, которое называют «остеологическим парадоксом»; оно было впервые описано в 1992 году антропологом Джеймсом Вудом и его коллегами, заявившими, что никакие археологические находки не способны с полной адекватностью отразить распространение патологий в той или иной популяции. Отчасти это происходит из-за того, что некоторые люди слишком быстро умирают от болезней, которые не оставляют следов в их останках, а отчасти потому, что состояние здоровья почившего индивида можно оценить лишь на момент его смерти. Например, скелет 15-летней девочки, которая умерла 2000 лет назад, ничего не скажет вам о состоянии здоровья ее друзей, которые дожили до более зрелого возраста. При этом, однако, нам достоверно известно, что по всему миру и во многих культурах, охватывающих тысячелетия, были выявлены многочисленные виды рака, среди которых есть и те, которые по современным стандартам считаются редкими.
Имеются и другие, менее выраженные факторы, которые влияют на вероятность того, удается ли исследователям обнаруживать в археологических материалах конкретные типы людей и болезней или хотя бы информацию о них. Если, скажем, у кого-то был скоротечный рак, то такой человек мог внезапно умереть еще до получения диагноза или до того, как рак оставит след на его костях. Даже если позже проводилось вскрытие, члены семьи покойного не всегда соглашались указывать причину смерти в документах, поскольку во многих культурах рак ассоциируется со стигмой греховности или заразности. Наконец, особенности культурных традиций, сопровождающих кончину и похороны, также способны влиять на состояние останков, которые археологи, возможно, обнаружат спустя многие годы. Например, одни общества хоронили младенцев в стенах или в полу жилищ, другие разделяли могилы мужчин и женщин, а третьи погребали людей с заболеваниями типа чумы или проказы в специально отведенных местах.
Наконец, есть еще и проблема количества. Три скелета, отмеченные следами рака и обнаруженные в определенном районе, могут составлять лишь 3 % от общего населения деревни из 100 человек, 0,3 % от населения города численностью в 1000 человек или 10 % от группы из 30 человек. Возможно, рак действительно редко встречался в исторических и доисторических популяциях. Или же, наоборот, он мог быть гораздо более распространенным, чем нам кажется, поскольку ученые никогда и не занимались его поисками систематически. Размышления о новых подсказках, предоставляемых методами ДНК-анализа или белкового анализа, а также о более методичном привлечении рентгенографии или компьютерной томографии способны будоражить современного исследователя, который пытается разыскать признаки рака в древних останках. Однако не стоит забывать: чем активнее мы будем искать древние следы рака, тем больше материала нам придется обобщать.
Несмотря на то что некоторые из наиболее ярких древних случаев рака зафиксированы у мумий, на костях которых сохранилось больше плоти, чем на обычных скелетах, мы по-прежнему мало знаем о том, каким образом мумификация влияла на сохранение опухоли. Просто взять скальпель и провести вскрытие мумии нельзя, поэтому исследователи, желающие заглянуть внутрь, обращаются к компьютерной томографии. Однако, по словам Кейси Киркпатрик, нам неизвестно, насколько хорошо мумифицированные опухоли видны при сканировании, и поэтому мы можем что-то упускать, даже не догадываясь об этом. Для того чтобы внести ясность в этот вопрос, Кейси и ее коллега Дженнифер Уиллоби решили провести необычный эксперимент.
Сначала они объединились с группой ученых из близлежащей больницы, которые могли постоянно обеспечивать их мышами, страдающими от различных видов рака. Затем они мумифицировали этих маленьких животных всеми возможными способами: так, некоторые особи были сброшены в местное болото, чтобы имитировать мумии, найденные в торфяных трясинах; другие замораживались в куске льда или закапывались в горячий песок; наконец, нескольких мышей подвергли полноценному ритуалу погребения по древнеегипетским правилам, аккуратно удалив, прежде чем забинтовать тельце, крошечные внутренние органы и поместив на их место соду и натуральные смолы[2]. Завершив мумификацию, исследовательницы начали пропускать мышей через компьютерный томограф, выясняя, насколько хорошо их опухоли сохранились в процессе. Обнадеживающим открытием стало то, что признаки рака были четко видны у всех мумифицированных животных; исходя из этого, можно предположить, что компьютерная томография почти всегда фиксирует крупные опухоли, когда дело доходит до изучения мумий человека. «Рак не является современным заболеванием, – подчеркивает Киркпатрик, – им болели на протяжении всей истории. В окружающей среде есть канцерогены; кроме того, имеются генетические факторы и инфекции, которых почти невозможно избежать. Я убеждена, что об этом следует информировать публику, поскольку люди страдают, подчас считая именно себя виновными в том, что их настиг рак».
Все твари, большие и малые
Рак не является исключительно человеческим заболеванием – я твердо усвоила это с тех пор, как наша первая собака и всеобщая любимица, вельш-спрингер-спаниель по кличке Шиба, умерла от лейкоза. Однако, несмотря на встречающееся порой утверждение, согласно которому искусственно созданные условия жизни провоцируют появление опухолей не только у домашних животных, но и у самих людей, – а это, понятно, делает рак «современным заболеванием» – трактовка онкологических недугов в качестве неизбежного следствия многоклеточности подсказывает, что с ними могут столкнуться представители любого животного вида. И это действительно так, несмотря на некоторые примечательные исключения.
В 2014 году хорватский генетик Томислав Домазет-Лошо и его коллеги из Кильского университета в Германии опубликовали ошеломившую многих статью, в которой описывались опухоли, встречающиеся у двух разных видов крошечного пресноводного существа, называемого Hydra, – самого простого из всех организмов, у которого на данный момент зафиксировано развитие рака. Представляя собой не более чем трубку со щупальцами, каждая гидра состоит из двух клеточных слоев, которые поддерживаются тремя отдельными группами стволовых клеток. В то время как две из них отвечают за образование слоев самой трубки, третья группа, состоящая из интерстициальных стволовых клеток, многофункциональна: она способна производить различные части тела гидры, а также ее половые клетки, которые в конечном счете становятся яйцеклетками и сперматозоидами. Именно из этих стволовых клеток, каким-то образом сбившихся с пути в процессе превращения в яйцеклетки, и растет опухоль. Трудно сказать, способна ли гидра ощущать недомогание, но наличие рака, вне всякого сомнения, оказывает на нее влияние, заметно снижая темпы роста и фертильность. Важно подчеркнуть, что Домазет-Лошо и его команда никоим образом не вмешивались в жизнь этих существ, например вызывая изменения их генома или добавляя в воду химические вещества, – опухоли возникали абсолютно спонтанно. Это открытие поднимает интересный вопрос: если рак может развиться в столь примитивном создании, как Hydra, то какова ситуация с другими животными?
Среди тех, кто пытается разобраться в этом, – Эми Бодди, доцент кафедры антропологии Калифорнийского университета в Санта-Барбаре. Руководимая ею команда собрала впечатляющий массив данных о возникновении опухолей у большого числа видов, реализуя подход, называемый сравнительной онкологией.
«Одна из самых сложных задач – решить, как именно будет определяться наличие рака, особенно в свете того, что в поле нашего внимания попадают абсолютно непохожие друг на друга организмы. Так, можно с уверенностью говорить о том, что рак у собаки или мыши будет похож на человеческую опухоль; но как насчет необычных клеток внутри мидии или своеобразного нароста на грибе? Начав рассуждать о понятии рака применительно к другим организмам, быстро понимаешь, насколько мало мы знаем об этом заболевании, – говорит Бодди. – Когда мы написали свой первый обзор о раке, охватывающий все древо жизни, разразился горячий спор по поводу того, что именно мы должны классифицировать как рак, поскольку его медицинское определение слишком уж ориентировано на человека».
Наличие инвазивного рака у людей определяется тем, преодолели ли опухолевые клетки базальную мембрану – тонкий защитный слой молекулярной пленки, оборачивающий наши ткани и органы. У многих организмов такого барьерного слоя нет, но и они тем не менее могут подвергаться воздействию клеток-«изгоев», принявшихся бесконтрольно размножаться. На растениях, скажем, образуются крупные наросты – галлы, которые обычно являются следствиями бактериальной, вирусной, грибковой инфекции или жизнедеятельности пчел. В природе встречаются и другие странные явления, подобные, например, фасциированным кактусам, о которых мы поговорим в следующей главе.
Наросты, подобные опухоли, можно встретить у красных водорослей, и даже грибковые культуры от них не свободны: неинвазивные новообразования фиксируются у грибов, а обычная плесень может разрастаться чрезвычайно интенсивно. Хотя подобные наросты и шишки являются симптомами излишне активного воспроизведения клеток, видеть в них рак не совсем правильно, поскольку жесткие клеточные стенки и прочные внутренние структуры грибов и растений блокируют распространение больных клеток по организму.
Если говорить о животных, то рак обнаруживается практически везде, куда ни обратишь взор. Недавно опубликованный список животных с подтвержденными случаями рака занимает более двадцати страниц, а перечень морских существ, у которых были обнаружены опухоли, выглядит как меню самого изощренного суши-бара: здесь упомянуты сердцевидка, двустворчатые моллюски, крабы, сом, пещерные рыбы, треска, кораллы и венусы, рыба-ласточка, рыба-ангел, хромис, золотая рыбка, корюшка, лосось, морской карась, морской конек и так далее, и так далее, и так далее.
Опухоли развиваются у лягушек, жаб и других земноводных; их отмечали у целого ряда рептилий, таких как змеи, морские и сухопутные черепахи, ящерицы. Рак встречается у многих видов птиц: от длиннохвостых попугаев до пингвинов, от какаду до казуаров и от чернобрюхих свистящих уток до обычных или садовых волнистых попугаев. Нельзя не упомянуть о любопытном случае трехногой малиновки с раковой опухолью в животике, которая в 1919 году попала к Х. К. Коулу из Чикаго. Всевозможным видам рака подвержены и наши сородичи-млекопитающие от земляных волков до зебр, в этом ряду киты, кенгуру, павианы, барсуки, бонго и вообще почти все, кто в промежутках между ними.
Подобно тому как опухоли регулярно обнаруживаются в древних человеческих останках, свидетельства, подтверждающие наличие рака, встречаются на всем протяжении палеонтологической летописи. В 2003 году группа под руководством Брюса Ротшильда из Северо-Восточного медицинского университета Огайо тщательно изучила экспонаты музеев Северной Америки с помощью портативного рентгеновского аппарата, сделав снимки более 10 тысяч костей динозавров. Несмотря на то что они нашли опухоли лишь у одного семейства динозавров – травоядных гадрозавров, живших около 70 млн лет назад, поражала сама выявленная пропорция: на 97 изученных особей приходились 29 опухолей. Опухоль нашли даже в ножной кости окаменелой проточерепахи, которая плавала по триасовым морям, омывавшим территорию современной Германии около 240 млн лет назад. Наконец, подтверждение рака было обнаружено и у других видов динозавров, включая гигантского титанозавра, хотя некоторые подобные случаи можно оспорить[3].
Исследования рака в самых разнообразных сферах жизни бросили вызов неизменно популярному, но неверному мнению, согласно которому акулы этой болезнью не страдают. Эта странная идея возникла в 1970-х годах, когда Джуда Фолкман и Генри Брем из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, заметили, что хрящ – защитный слой на концах костей – не дает новым кровеносным сосудам прорастать в опухоль. Скелет акул полностью состоит из хряща, а не из костей, и поэтому люди начали задаваться вопросом, не являются ли эти создания более устойчивыми к раку, чем другие животные.
Лабораторные эксперименты показали, что хрящи акул успешно препятствуют разрастанию кровеносных сосудов в опухоли; попытки же вызвать рак химическим путем у этих рыб не увенчались успехом. Тот факт, что никто не обнаружил рака ни у одного вида акул, обитающих в дикой природе, только подтверждал эту теорию. Отталкиваясь от подобной фактуры, легко было сделать вывод о том, что акульи хрящи способны предотвращать развитие рака или даже исцелять от него. Выход в 1992 году бестселлера Уильяма Лейна «Акулы раком не болеют» (Sharks Don't Get Cancer) подстегнул зарождение индустрии, в которой вращались огромные деньги. Акул вылавливали или выращивали, а потом забивали миллионами, чтобы изготовить таблетки из хрящей для отчаявшихся раковых больных, – и все это вопреки тому, что результаты по крайней мере трех клинических испытаний доказали неэффективность такого лечения.
Что еще более важно, сама исходная предпосылка оказалась ложной: опухоли все-таки были обнаружены у нескольких видов акул, в том числе в мощных челюстях белой акулы, выловленной у берегов Австралии в 2013 году. Как отметил морской биолог Дэвид Шиффман в статье, посвященной этому событию, «акулы определенно заболевают раком, хотя, даже если предположить, будто они с ним незнакомы, употребление в пищу акульих продуктов от рака не избавит – точно так же как поедание Майкла Джордана не сделало бы меня хорошим баскетболистом».
Хотя хрящи акул и не годятся для предотвращения или лечения болезней, сравнительный анализ случаев рака у разнообразных видов может снабдить полезной информацией о процессах, идущих в наших собственных организмах. Причем он приобретает особую значимость, когда мы, отложив вопрос о том, у всех ли видов животных удалось найти хотя бы один случай раковой опухоли – ведь понятно, что это вполне ожидаемо, если развитие рака в многоклеточных организмах есть неизбежный процесс, задумаемся над тем, с какой частотой появляются такие опухоли.
Это может показаться удивительным, но мы уверены не только в том, что рак нельзя относить к исключительно человеческим заболеваниям, но и в том, что чаще всего он встречается отнюдь не у нашего вида. Мнение, согласно которому люди чаще других многоклеточных страдают от рака, основано на далеко не полной информации. Подобно тому как невозможно получить представление о частоте раковых заболеваний в древних популяциях, не прибегая к систематизированному сбору данных, о заболеваемости раком у разных видов тоже нельзя судить, не опираясь на методологическую основу, – а вот этим пока никто и не занимался.