Формула иммунитета. Научи свою защитную систему побеждать любую болезнь

Первая защита: барьеры

Кожа, слизистые и микробиота

Какова первая защита нашего тела от того, что может его атаковать? Обычно так говорят о барьерах, которые отмечены в разделе «Другие» в таблице 2 о компонентах иммунной системы. Подобно тому, как в Средневековье стена не пускала чужаков в город, а у дверей замка стояла стража, кожа и слизистые оболочки ограждают нас от множества угроз.

Кожа защищает нас от всех внешних воздействий, таких как солнечная радиация, пыль, мыло или другие вещества, с которыми мы вступаем в контакт в повседневной жизни.

Кожа не является полностью непроницаемой, но все равно эффективно защищает организм от внешнего мира.

Кроме того, у нас есть слизистые оболочки рта, носа, дыхательной и пищеварительной системы и, конечно же, мочеполовой системы. Их базовая структура одинакова: один или несколько слоев эпителиальных клеток. Совокупность этих слоев – например, единственный слой в пищеварительной системе – называется эпителием. Под ним находится слой, состоящий из соединительной ткани, лейкоцитов и фибробластов, который питается кровеносными капиллярами. Помните, что соединительная ткань – это то, что поддерживает и соединяет остальные клетки, поддерживает и питает эпителий. А под ним обычно находится слой мышц. Под кожей находится жир, а не мышцы, и структуры, которые обеспечивают нас кожным салом и волосами.

Таблица 2. Компоненты иммунной системы

Клетки наших барьеров вырабатывают защитные вещества, убивающие микроорганизмы. Это антимикробные белки и пептиды[15]. Хорошо известный пример – лизоцим, который повреждает бактериальные клетки, разрушая их клеточную стенку. Сюда мы также отнесли бы желудочную кислоту, которая выполняет фундаментальную защитную функцию против патогенов.

Рисунок 6. Кишечный барьер

Другую часть барьеров составляют волосы в носу, как бы безобразно они ни выглядели, когда торчат; ресницы на глазах также выполняют защитную функцию. В бронхах у нас есть ворсинки (реснички) – множество отростков, которые помогают обезопасить дыхательные пути. Ворсинки могут быть парализованы табаком, поэтому, когда человек бросает курить, то сначала кашляет больше, чем раньше, так как реснички восстанавливают свою активность и начинают избавляться от вредных веществ.

Слизистые оболочки, как и кожа, обладают микробиотой, то есть дружественными микроорганизмами, которые сохраняют барьеры неповрежденными. Это как если бы средневековые города имели армию умелых, суперкрасивых, трудолюбивых наемников за стенами. Наемничество звучит не очень благородно, не так ли? Может, и нет, но это как Брэд Питт, Эрик Бана, Скарлетт Йоханссон или Зендея. Они хорошие наемники, так как не только отпугивают всевозможных врагов, но и хорошо ладят с крестьянами, которые приносят еду и даже перерабатывают ее.

Они такие милые, что иногда даже берут продукты и готовят вкусные блюда, чтобы доставить их жителям охраняемого ими города. Кроме того, они занимаются изготовлением ядов, способных уничтожить любого врага, который сунет свой нос на их территорию, и поддерживают активную связь с солдатами, живущими в городе. Даже когда кусок стены ломается, они помогают его починить.

Иногда наемник может выйти из-под контроля и поднять мятеж. Так он создает хаос, возглавляя вторжение наемников в город. И вот тут солдаты внутренних стен вступают в бой. Но если все идет как надо, сообщество наемников станет незаменимой частью обороны города и не причинит ему вреда.

Точно так же микробиота – неотъемлемая часть нашей защиты. Мы не можем точно сказать, что это часть нашей иммунной системы, потому что микроорганизмы не являются нашими собственными клетками, но тем не менее они необходимы для правильной работы иммунитета.

Про обильную слизь

Еще одну очень важную часть защитных сил составляют различные виды жидкостей организма: слезы, слюни, кишечная слизь, пот.

Ежедневно мы выделяем от 0,5 до 1,5 литра слюны. Помимо микробов в планктонной фазе, она также переносит и такие вещества, как иммуноглобулин А – один из основных защитных белков нашего организма, – или лактоферрин, который содержится в больших количествах, например, в грудном молоке и даже продается как дополнение к коровьей версии.

Слезы и пот также выполняют различные защитные функции. Слезы – это в основном вода, но содержащая более 400 противоинфекционных и противовоспалительных веществ. Кстати, а вы знали, что состав слез разнится в зависимости от эмоции, которая их сопровождает?

А самое впечатляюще объемное производство жидкости происходит в кишечнике. Около 10 литров слизи ежедневно! Это удивительно, правда? Хотите сказать, что не выбрасываете в унитаз по 10 литров слизи каждый день? Разумеется. Ведь слизь, которую мы производим, мы же и абсорбируем. Бóльшую ее часть составляет вода, а также определенное количество гликопротеина, называемого муцином, и другие компоненты, такие как иммуноглобулин А и вещества, вырабатываемые нашими собственными клетками и микробиотой. Именно в этой слизи и живет микробиота.

Очень известная бактерия Akkermansia muciniphila поглощает муцин и, в свою очередь, стимулирует выработку большего количества слизи. Другие бактерии также могут им питаться (в мире всему найдется место), но не все из них хороши.

Если возникает дисбаланс в объемах выработки слизи, мы можем разрушить защитный слой кишечника.

Можно сказать, что этот слой похож на землю за стенами, на которой живут наемники. Если по какой-либо причине они останутся без земли, они разозлятся и захотят войти в город. В таком случае они перестанут выполнять свои разведывательные задачи и ничего хорошего из того, что привезут крестьяне, не приготовят. Может, разве что будут делать самогон путем ферментации фруктов и зерна, вызывая при этом много токсичных паров. То же самое происходит, когда в нашей микробиоте наблюдается дисбиоз – пища чрезмерно ферментируется, вызывая образование газов и веществ, повреждающих кишечный барьер. Слизь очень важна. Я помню пациента, который однажды сказал мне, что хотел бы сесть на несколько экстремальную диету, называемую бесслизистой, потому что думал, что слизь – это плохо. Конечно, выделять литры слизи с фекалиями нехорошо, но она нужна нам, чтобы жить. Без нее наши барьеры – ничто, и микробиота становится несбалансированной.

Ты не пройдешь!

Бóльшая часть иммунной системы выполняет свои задачи по защите с помощью барьеров. Это имеет смысл, не так ли?

Представьте город или, если на то пошло, страну. Где бы вы разместили своих солдат и полицию? У меня есть друг из Галиции, который сказал бы мне: «Это зависит от обстоятельств». Это правда, но, безусловно, значительную часть следует отправить к стенам или границе – для защиты от того, что может напасть извне[16].

Воздействию скольких веществ вы подвергаете себя в течение дня? А скольких микроорганизмов? А теперь представьте, что у нас есть только 1 клетка одного типа и 1 рецептор, чтобы все распознавать.

В течение дня мы можем есть мало разнообразных продуктов, но каждый из них содержит сотни различных веществ. Кроме того, независимо от того, насколько продезинфицированы эти продукты, они всегда будут содержать некоторые микроорганизмы. С другой стороны, мы дышим воздухом, который несет в себе самые разные частицы: еще больше микроорганизмов, частицы пыльцы, различные летучие органические соединения… Мы принимаем лекарства и добавки и прикасаемся ко всему, что находится в пределах нашей досягаемости. Некоторые даже облизывают перила, судя по тому, что мне рассказывали.

Именно поэтому иммунная система так активна там, у барьеров, готовая распознать, что собирается проникнуть в организм, и решить, хорошо это или плохо. Если это положительное чужеродное тело, иммунная система ничего с ним не сделает (при нормальном здоровье), но, если это что-то вредное, она может устроить мини-битву, чтобы его убить. Этот процесс называется воспалением – о нем мы поговорим позже.

Синдром «дырявого» кишечника, или синдром «протекающего» кишечника

Прежде чем мы поговорим о клетках и воспалении, давайте рассмотрим концепцию «дырявого» кишечника, или синдром «протекающего» кишечника (рис. 7), хотя вы, возможно, уже знаете, что это такое. Я объясняю это здесь со ссылкой на кишечник, но следует понимать, что это также применимо и к любому другому барьеру, особенно оральному. Видите ли, энтероциты, то есть клетки кишечника, расположены очень близко друг к другу. В нормальных условиях между ними проходит только вода и некоторые растворенные вещества, такие как глюкоза или натрий. Клетки удерживаются вместе с помощью структур, называемых плотными соединениями. При повреждении этих соединений или клеток кишечника барьер перестает исправно работать. И что тогда происходит? Что было бы, если бы на границе не было структур, ограничивающих проход людей и товаров? Ну, проникало бы все, без всякого контроля. Но, к лучшему или к худшему, во всех обществах есть разные средства контроля за трафиком (не хочу сейчас обсуждать, хорошо ли вообще иметь границы между странами).

Точно так же, если кишечный барьер нарушен, все, что находится в просвете кишечника, будет проникать за его пределы: микроорганизмы (плохие или хорошие) целиком или их кусочки, части непереваренной пищи, например целые фрагменты глютена, и токсины, будь то тяжелый металл или микотоксин, который, к сожалению, часто загрязняет определенные продукты.

Рисунок 7. Синдром «дырявого» кишечника, или синдром «протекающего» кишечника. Источник: адаптировано из Paray, B. A.; Альбешр, М. Ф.; Ян, А. Т., и Ратер, И. А., «Дырявый кишечник и аутоиммунитет: сложный баланс здоровья и болезненного состояния человека», Международный журнал молекулярных наук, 21 (2020), с. 9770. Доступно по адресу: https://doi.org/10.3390/ijms21249770. Лицензия CCBY 4.0

В подобной ситуации нарушается функция нормального кишечного барьера, что и называется синдромом «дырявого» кишечника, или синдромом «протекающего» кишечника. Несмотря на научные публикации по этой теме, вполне вероятно, что фармацевтической медицине потребуется еще некоторое время, чтобы научиться его распознавать. Хотя в мире уже существуют аналитические тесты для изучения этого синдрома, в настоящее время они недоступны обычным людям.

Дисбиоз – дисбаланс кишечной микробиоты – является фактором, связанным с чрезмерной проницаемостью кишечного барьера, а эндотоксемия – прямым следствием синдрома повышенной кишечной проницаемости и дисбактериоза.

Но что такое эндотоксемия? Звучит ужасно, правда? И в ней действительно нет ничего хорошего. Первоначально это относилось к поступлению липополисахарида (ЛПС) из грамотрицательных бактерий в кровоток, но сегодня это более широкое понятие, обобщающее поступление веществ, которые не должны попадать в организм. Наконец, все эти явления способствуют развитию слабовыраженного хронического воспаления, характерного для многих хронических патологий.

Основные принципы понимания иммунных клеток

Что такое клетка?

Чтобы говорить о воспалении, мы должны знать, какие клетки в нем участвуют. Помните, что клетка является основной анатомической единицей нашего тела? Ее фундаментальная структура очень проста: у нее есть ядро, где хранится генетический материал (ДНК) в виде хромосом, который окружен цитоплазмой, своего рода желе, состоящим в основном из воды, солей и многих других веществ (органеллы и различные молекулы, такие как белки или сахара).

Органеллы[17] похожи на кусочки малины, которые можно найти в домашнем малиновом варенье. Вот наиболее часто встречающиеся. Вот наиболее часто встречающиеся:

• Митохондрии: фабрики энергии клетки. Мы не можем быть здоровыми, если наши митохондрии истощены, поэтому ученые постоянно ищут и выявляют то, что помогает их восстанавливать. И, как выяснилось, суперэффективным способом для улучшения здоровья митохондрий являются физические упражнения.

• Рибосомы: синтезируют белки.

• Вакуоли: похожи на маленькие мешочки, которые отделяют некоторые вещества от клетки, например белки или жиры. Пример: белый адипоцит, основная клетка жировой ткани, представляющая собой мешок с жиром, поскольку имеет гигантскую вакуоль, полную жира, и ничего больше.

• Аппарат Гольджи: это своего рода промышленная зона, где перерабатываются белки, произведенные ранее рибосомами, жиры и сахара.

Компоненты крови

В нашем теле триллионы клеток, хотя в крови есть некоторые компоненты, которые не считаются целыми клетками. Эритроциты человека не имеют ядра или митохондрий, а тромбоциты представляют собой простые фрагменты цитоплазмы, полученные в результате фрагментации более крупной клетки[18].

То, что нас интересует, когда мы говорим об иммунной системе, – это белые клетки, также называемые лейкоцитами.

Этот термин греческого происхождения. Называются они так потому, что если взять пробирку с кровью и поместить ее в центрифугу (лучше не делать это в стиральной машине дома), то она разделится на несколько слоев.

Один слой красный и представляет собой эритроциты. Цвет обусловлен железом в гемоглобине – цвет приобретается, когда железо переносит кислород. Именно поэтому артериальная кровь после прохождения через легкие имеет интенсивно красный цвет.

Затем эритроциты, проходя через ткани тела, избавляются от большей части кислорода.

В этой центрифуге также образуется желтоватый слой, в большем количестве, чем красный – плазма, содержащая прежде всего воду, главный компонент человеческого существа. Кроме того, плазма содержит белки, жиры, глюкозу, витамины, гормоны и некоторые газы, такие как кислород, углекислый газ и азот, а также продукты жизнедеятельности клеток.

Любопытство – гемопоэз

Какие клетки мы видим, и что они делают? Откуда они берутся? Иммунная система состоит из множества различных типов клеток, которые происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Это означает, что эти стволовые клетки мультипотентны, то есть могут давать начало различным типам дочерних видов. Одна из этих дочерних клеток называется общей миелоидной клеткой-предшественницей, и из нее будут генерироваться мегакариоциты, фрагментами которых являются тромбоциты, и эритробласты, из которых возникнут эритроциты. Кроме того, из этой же клетки происходят тучные клетки и миелобласты, которые являются матерью всех лейкоцитов, кроме лимфоцитов (рис. 8). Также эта стволовая клетка дает начало общей лимфоидной клетке-предшественнице, которая является матерью лимфоцитов.

Рисунок 8. Кроветворение. Включены не все промежуточные типы клеток. Источник: изображения с сайта ServierMedicalArt. https://smart.servier.com. CC BY 3.0.

Любопытно, что, когда в крови много жира, можно увидеть его слой, плавающий поверх всего остального. Выглядит неприятно. У меня когда-то был пациент, у которого в крови было 12 граммов жира на 100 миллилитров. Он попал в реанимацию с ужасным панкреатитом. Между красным и полупрозрачным желтоватым слоями плазмы находится тонкий слой, называемый лейкоцитарной пленкой (на англ. buffycoat). «Баффи – истребительница вампиров» – красивая старшеклассница, которая, как следует из ее имени (если переводить с испанского), охотится на вампиров так же, как лейкоциты отлавливают патогены.

Спойлер: вампиры всегда проигрывают (вероятно, из-за дефицита витамина D и хроноразрушения, как я упоминала ранее). Хотите сказать: «Но ведь лейкоциты известны давно, а „Баффи – истребительница вампиров“ – это сериал из 1990-х!»?

Это правда, вы меня подловили. На самом деле buff – это по-английски цвет неокрашенной замши буйвола. Поэтому под лейкоцитарной пленкой понимают слой того цвета, который образован лейкоцитами. Но разве они не белые? Что ж, хотя цвет скорее желтоватый, если сравнить его с интенсивным цветом эритроцитов или с большим желтым слоем плазмы, часть лейкоцитов вполне может казаться белой. Возможно, человек, который первым взглянул на них, сказал: «Красный, белый и желтый», и позже люди привыкли оперировать этими категориями, чтобы обозначать лейкоцитарную пленку. Научно доказано, что женщины способны различать гораздо больше цветов, чем мужчины, и, если бы их впервые увидела именно женщина, возможно, наши клетки назвали бы бордовыми и охристыми. Все еще не очень понятно, почему лейкоциты назвали белыми. Другая версия этой истории гласит, что название связано с тем, что они кажутся белыми под микроскопом, если не окрашены.

Мне лично понравилось объяснение про истребительницу вампиров. Только представьте, как лейкоциты в белом плаще, с деревянным колом наперевес и ниткой чеснока на шее пинают направо и налево бактерии ангины, вирус гриппа или любое другое чужеродное тело, которое хочет нам навредить! Если мы посмотрим на эти клетки под микроскопом, то можем увидеть их в моем любимом цвете – в различных оттенках фиолетового, – потому что образцы крови окрашиваются веществом, называемым гематоксилин-эозином. Первый окрашивает основные вещества, такие как ядро, в фиолетовый цвет, а второй – все остальное в кислотно-розовый цвет.

Рассматривая образец крови через микроскоп, вы словно погружаетесь в чужой мир, полный более или менее круглых комочков разного размера с ядрами различных размеров и форм.

Нейтрофилы: создатели гноя

Нейтрофилы являются наиболее многочисленными белыми клетками. Их еще называют полиморфноядерными, потому что их ядро имеет несколько долей. Они дивы (именно так трагично) острого воспаления.

Нейтрофилы полны гранул с веществами, сверхтоксичными для микробов. Они похожи на баллончик, способный разгонять грабителей или, по крайней мере, ослепить их.

Также у нейтрофилов есть сверхспособность – фагоцитоз.

Fago – от греческого «есть», то есть фагоцит – это клетка, которая чем-то питается.

Но чем? Ну, обычно это различные микробы, особенно бактерии и грибки. Нейтрофил окружает их псевдоподиями, проталкивает внутрь и захватывает куском мембраны.

Таким образом, вредитель остается внутри этого мешка (рис. 9).

Рисунок 9. Фагоцитоз

Представьте себе плохую бактерию, типа стафилококка, боящуюся не только столкнуться с сотрудником правоохранительных органов в его белом плаще, но и попасть внутрь него с темным мешком на голове. Вдруг на бактерию наливают воду, насыщенную кислородом – в буквальном смысле, так как нейтрофилы вырабатывают перекись водорода, окись азота и хлор – крайне разрушительные соединения! Если бы вы были вором и вас засунули бы в темный мешок, а потом вымыли бы в хлорке, как бы вы это восприняли? Для бактерий это равняется смерти. Именно поэтому мы используем перекись водорода и хлорку для стерилизации. В нейтрофилах есть фермент[19], который действует вместе с перекисью водорода (то есть соединением, богатым кислородом). Если вокруг много хлора – тадам! Образуется гипохлорит, который является активным ингредиентом хлорки.

Но есть проблема, и она заключается в том, что эти токсины не только наносят вред микробам, но и раздражают наши собственные клетки. Существуют некоторые противодействующие им вещества, но не всегда в достаточном количестве, и потому при многих воспалительных заболеваниях проблемы часто возникают из-за внутренних сбоев – организм наносит себе вред с помощью своего же арсенала химического оружия.

То, что делают нейтрофилы, утомительно. Выполнив свою задачу, они больше ничего не могут. Когда они уничтожат достаточное количество бактерий – или свои собственные клетки, не будем забывать, – они умирают. Их смерть даже имеет поэтическое название – апоптоз. Я говорю «поэтическое», потому что, как и многое другое в медицине, это слово происходит из греческого языка и означает «падение, отделение». Итак, нейтрофилы – герои-камикадзе, готовые умереть за правое дело. Когда погибает большое количество нейтрофилов, а вместе с ними и микроорганизмов, знаете, что мы получаем? Ну, вообще-то, гной. Фу, противно даже думать об этом, верно? Гной представляет собой густую смесь, обычно зеленоватого или желтоватого цвета, которая содержит нейтрофилы и мертвые микроорганизмы, а также жидкость, обычно находящуюся между клетками. Как вы заметили, мне нравится этимология слов. Я могла бы опустить историю про гной, потому что он отвратителен, но стоит знать, что и на этот раз мы возвращаемся к латинскому слову pus («грязь и гной»), от более старого корня pu, превосходная степень на латыни которого puter, что означает «гнилой», или глагол putere – «быть гнилым».

Я навсегда запомню темный зал университетской больницы Вирхен-де-ла-Арриксака с грязными красными креслами, где нас учили на четвертом курсе медицинского факультета. У нас был великолепный профессор хирургии, доктор Паррия, настоящий мастер своего дела. Я помню, как он выкрикивал: «Ubipus, ibievacua!», что означает «Где гной – опорожни».

Не очень понятно, откуда этот афоризм, но гной действительно следует удалять, в какой бы части тела он ни находился. Если карман с гноем лопнет самостоятельно, последствия могут быть серьезными. Как, например, при аппендиците, когда он вызывает перитонит. Представьте себе мешок с гноем, лопнувший у вас в кишке. Ну вот. Современные англосаксы переводят это как «Если есть гной, выпустите его».

Лимфоциты: особые единицы

Лимфоциты являются вторыми наиболее часто встречаемыми в анализе крови лейкоцитами. Существует множество различных типов лимфоцитов. Эти клетки отвечают за адаптивный иммунитет, о котором мы еще поговорим. А пока позвольте сказать, что именно благодаря лимфоцитам у нас есть иммунологическая память. Под микроскопом все они выглядят практически одинаково, поэтому, чтобы различать их, требуются сложные методы молекулярной биологии. Основные подтипы лимфоцитов – В и Т.

Т-лимфоциты

Т-лимфоциты названы так потому, что заканчивают созревание в органе, называемом тимусом (или вилочковой железой), находящемся сразу за грудиной, перед сердцем. Этот орган иммунной системы очень активен в период после рождения и до наступления подросткового возраста. После периода подросткового безумия он атрофируется и замещается жировой тканью, хотя сохраняет остаточную активность и во взрослом возрасте. Из 30–40 граммов его веса к пожилому возрасту остается всего лишь 6 граммов.

Его название происходит от греческого слова thymos, что означает «сердце, душа, желание, жизнь», хотя также может иметь отношение к его сходству с пучком тимьяна. Его важность в научном сообществе осознали только в 1960-х годах.

Кстати, вилочковая железа ягненка и телятины известна как мускульный желудок.

В тимусе Т-лимфоциты учатся распознавать категории «свой» и «чужой», чтобы не атаковать родной организм. Иногда, тем не менее, они совершают ошибки, и тогда их уже называют аутореактивными Т-лимфоцитами. Если таких станет слишком много, может развиться аутоиммунное заболевание. Здоровые Т-лимфоциты делятся на разные подтипы, которые вы можете увидеть в таблице 3. Конечно, существует и множество других типов, но для продолжения вовсе не обязательно подробно рассказывать о них всех.

Таблица 3. Основные типы Т-лимфоцитов

Основные из них – хелперы, также называемые CD4 из-за типа маркера на их поверхности; они помогают другим клеткам иммунной системы. Эти «помощники» бывают разных видов. Например, Th1 борется с патогенами, находящимися внутри клеток, Th2 атакует паразитов, а Th17 – внеклеточные бактерии и грибки. Следует сказать, что ученые постоянно находят новые типы клеток и публикуют об этом многочисленные статьи.

Цитотоксические Т-лимфоциты, или клетки CD8, предназначены для уничтожения инфицированных вирусом клеток, а также опухолевых клеток.

Одним из очень важных типов являются регуляторные Т-клетки. Они как МВД в Гражданской гвардии. Если агент что-то делает не так, приезжают представители МВД и, если дело серьезное, могут уволить или хотя бы озвучить предупреждение. Точно так же регуляторные Т-лимфоциты, еще называемые Трег (они не имеют ничего общего с тираннозавром рекс), отвечают за контроль над остальными клетками иммунной системы и, когда они делают что-то не так, могут подавить их или изгнать.

Также есть тип лимфоцитов с немного пугающим названием – настоящие убийцы или киллеры, – которые делают много разных вещей, но прежде всего занимаются уничтожением инфицированных и раковых клеток.

В-лимфоциты

А как же В-лимфоциты? Где они созревают? В костном мозге. У птиц это происходит в сумке Фабрициуса, где они и были обнаружены впервые. Двое ученых, Чанг и Глик, должно быть, сказали что-то вроде: «Эврика! Поскольку эти клетки находятся в сумке (бурсе), мы будем называть их В-клетками». Понимаю, называть что-то новое не так-то просто. Впервые эти ученые опубликовали свои выводы в научном журнале о курах[20].