Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией
Структурные методы нейровизуализации
Методом выбора для исследования структуры мозга у пациентов с эпилепсией является МРТ, позволяющая выявить изменения, недоступные для обнаружения при помощи рентгеновской компьютерной томографии (РКТ). У четверти из числа обследованных пациентов при негативном результате РКТ-исследования локальные изменения в веществе головного мозга обнаруживаются при проведении МРТ.
Рентгеновская компьютерная томография имеет преимущество относительной доступности и невысокой стоимости. РКТ позволяет выявлять опухоли, ишемические и геморрагические очаги, абсцессы, артериовенозные мальформации, большие аномалии мозга.
В отличие от МРТ, рентгеновская компьютерная томография более чувствительна в отношении внутримозговых кальцификатов и повреждений костей черепа, но одновременно предоставляет недостаточно достоверную информацию о базальных, медиобазальных, периорбитальных отделах мозга, а также о структурах задней черепной ямки, поскольку располагающиеся поблизости костные структуры создают обилие артефактов.
МРТ имеет существенно большую разрешающую способность, чем РКТ, позволяя получить более чёткое разграничение серого и белого вещества головного мозга и изоденсивных мозговому веществу патологических образований. Одновременно МР-изображения менее подвержены искажениям за счёт отображения костных образований и мягких тканей. Как сказано выше, МРТ является методом выбора при эпилепсии, поскольку позволяет визуализировать мелкие очаги повреждения в медиобазальных отделах, выявить атрофию гиппокампа, кортикальные дисплазии и аномалии нейрональной миграции и другие незначительной величины дефекты мозга, опухоли низкой плотности, очаги лейкоареоза и демиелинизации. Использование режима магнитно-резонансной ангиографии даёт возможности выявлять стенозы, окклюзии и аномалии сосудов мозга, артериовенозные мальформации и аневризмы.
Оптимальным является использование томографов с высокой разрешающей способностью, поскольку современные аппараты позволяют выполнять косые коронарные срезы с толщиной 1,5 мм и менее, необходимые, например, для детальной визуализации области гиппокампа, для дифференциации сосудистого поражения и энцефалита. Программа МРТ-исследования должна быть индивидуальной для каждого больного.
Как известно, одна из наиболее распространённых форм фокальной эпилепсии, составляющей до 40% всех форм эпилепсии детей и 60% всех форм эпилепсии у взрослых, – эпилепсия с локализацией эпилептогенного фокуса в амигдало-гиппокампальной зоне височной доли, которая в силу особенностей анатомо-функциональной организации по праву считается одной из наиболее эпилептогенных зон мозга. Преобладающей причиной поражения этой области по современным представлениям является атрофия и склероз завитка гиппокампа (аммонова рога), выявление которых не всегда возможно даже при использовании МРТ и зачастую требует прицельного исследования и использования высокоразрешающих методов нейровизуализации.
Только в случае установления анатомо-электро-клинической корреляции фокальные изменения, выявленные при РКТ или МРТ, могут указывать на этиологию эпилепсии. При отсутствии совпадения клинической картины приступа, локализации очага патологической активности по данным ЭЭГ и очаговой нейровизуализационной патологии мозга, последняя может оказаться случайной находкой.
При оценке взаимосвязи эпилепсии с выявленным структурным поражением следует учитывать закономерности распространения эпилептического возбуждения в ЦНС. Так, например, распространение возбуждения в переднем направлении из иктального фокуса, расположенного в затылочной коре, часто приводит к формированию лобной, реже – височной или теменной эпилепсии, содержащей как клинические, так и ЭЭГ-паттерны этих заболеваний. Иногда лишь длительный многодневный ЭЭГ-мониторинг позволяет обнаружить первичный иктальный фокус, что важно учитывать для хирургического лечения эпилепсии.
При явной клинической картине резистентной фокальной эпилепсии и отсутствии находок на МРТ, помимо стандартного режима, необходимо применять эпилептологический протокол обследования высокого разрешения, с использованием более тонких срезов, дополнительных режимов усиления сигналов и обработки изображения [1].
С другой стороны, при катастрофических эпилепсиях патологические изменения на МРТ могут нарастать очень быстро. Например, первоначальные результаты сканирования могут быть нормальными, но на снимках, выполненных позже, может быть обнаружен очаговый отёк коры головного мозга с последующей генерализованной атрофией.
Функциональные методы нейровизуализации
В настоящее время активно внедряются функциональные методы нейровизуализации, (протонная магнитная резонансная спектроскопия (Н1-МРС); двух-фотонная эмиссионная компьютерная томография; однофотонная эмиссионная компьютерная томография), позволяющие изучить некоторые аспекты патогенеза эпилепсии у конкретного пациента. При эпилепсии они, как правило, используются у пациентов с фармакорезистентными формами при подготовке к операции либо для уточнения зоны наложения интракраниальных инвазивных электродов. Однако использование данных методов ограничено их высокой стоимостью, сложностью производства радиофармпрепаратов и недостаточно накопленным опытом в трактовке результатов [2].
В настоящее время благодаря совершенствованию диагностики всё больше форм эпилепсии «с неизвестной этиологией» переходят в разряд структурных и/или генетических.
Тем не менее не следует забывать о принципе «post hoc non est propter hoc» – не все структурные изменения, выявленные при нейровизуализации, являются причиной эпилепсии [39].
Нейровизуализация у пациентов с эпилепсией требует системного подхода и не может исчерпываться одним, пусть и высокоинформативным, методом.
Помимо дальнейшего совершенствования технических методов для диагностики эпилепсии необходим существенный прогресс в нашем понимании этиологии, патогенеза и особенностей клинического течения данного заболевания.
Глава 2. Фармакокинетика антиприступных медикаментов
2.1. Пути введения антиприступных медикаментов в организм
При проведении хирургической операции пациенту с эпилепсией приходится использовать различные пути доставки лекарственных средств. Здесь может быть ингаляционный наркоз, внутривенные вливания, пероральный приём препаратов и т. д.
Какой-то период, после операции на ЖКТ, невозможен приём таблетированных АПМ, следовательно, необходимо предусмотреть иной путь введения АПМ.
Имеются следующие пути введения лекарственных средств.
1. Энтеральные (через пищеварительный тракт)
– Пероральный (внутрь, через рот)
– Сублингвальный (под язык)
– Трансбуккальный (через слизистую щеки)
– Ректальный (через прямую кишку)
2. Парентеральные (минуя пищеварительный тракт)
Инъекционные
– Внутрикожный
– Подкожный
– Внутримышечный
– Внутривенный
– Внутриартериальный
– Субарахноидальный
– Внутрисердечный
– Внутрикостный
Неинъекционные
– Ингаляционный
– Накожный
– На видимые слизистые оболочки (интраназальный, конъюнктивальный)
– В естественные полости (в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную, гайморовы полости, в полость мочевого пузыря и матки, в наружное ухо).
Разумеется, данная классификация может расширяться по другим основаниям. Например, при операциях на ЦНС может быть эпидуральное введение (инъекция в эпидуральное пространство), интрацеребральное введение (инъекция непосредственно в мозг), интравентрикулярное введение (инъекция в желудочки мозга).
Основаниями для классификации могут быть и места введения, например, не перечисленные выше, интраназальное введение, введение в костный мозг, введение в брюшную полость интракавернозное введение (в основание полового члена), ородисперсное введение (через рот, но не попадая в желудочно-кишечный тракт), экстраамниотическое введение (в пространство между плодными оболочками и эндометрием внутри матки).
Каждый из этих способов имеет свои преимущества и недостатки.
Пероральный путь введения лекарств
Лекарство вначале попадает в желудок и кишечник, где происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням.
Достоинства:
– Простота применения лекарств.
– Применение лекарств в нестерильном виде.
– Разнообразие лекарственных форм (порошки, таблетки, пилюли, драже, микстуры)
– Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества.
– Не требуется специально обученный персонал для введения.
Недостатки:
– Зависимость действия от возраста, состояния организма, съеденной пищи, принятых других лекарств, индивидуальной чувствительности, патологических состояний организма.
– Медленное и неполное всасывание в пищеварительном тракте.
– Невозможно применять в раннем детском возрасте, при рвоте, бессознательном состоянии больного. нарушении акта глотания, отказе больного принимать лекарства, опухоли (стриктуре) пищевода, массивных отёках.
– Невозможность применять в экстренных случаях.
– Невозможность применять при некоторых заболеваниях ЖКТ.
– Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток.
– Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает).
– На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток.
– Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ или разрушаются в нем.
– Некоторые лекарственные средства могут вызвать язвенное поражение ЖКТ (кортикостероиды, салицилаты).
Ректальный путь введения лекарств
При данном методе введения всасывание лекарства осуществляется в систему верхней, средней и нижней геморроидальных вен. Из верхней геморроидальной вены оно попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень.
Достоинства:
– Часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток.
– Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания.
– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.
Недостатки:
– Данный путь введения может не нравиться или чрезмерно нравиться пациенту.
– Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки.
– Ограниченная поверхность абсорбции.
– Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства.
– Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке.
– Требуется специальное обучение пациента и медперсонала технике введения.
Сублингвальный (под язык) и суббукальный (в полость между десной и щекой) путь введения лекарств
Лекарство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.
Достоинства:
– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника.
– Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток.
– Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки).
– Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.
Недостатки:
– Можно вводить только высоко липофильные вещества или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена.
– Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.
Внутривенный путь введения лекарств
Лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены).
Достоинства:
– Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта.
– Высокая точность дозирования.
– Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20—40 мл).
– Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.
–
Недостатки:
– Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки.
– Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала.
– В органах с хорошим кровоснабжением могут создаваться токсические концентрации вещества в первые минуты после введения.
– Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.
Внутримышечный путь введения лекарств
Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении.
Достоинства:
– Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев.
– Сохраняется высокая точность дозирования.
– Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов.
Недостатки:
– Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции.
– Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции.
– Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.
Подкожный путь введения лекарств
Лекарство всасывается в систему полых вен.
Достоинства:
– Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства.
– Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.
Недостатки:
– Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще.
– Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз.
– Риск инфицирования раны.
– Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.
Интратекальный (под оболочки мозга – субарахноидально или эпидурально) путь введения лекарств
Достоинства:
– Создается высокая концентрация лекарства в тканях мозга и ликворе.
– Можно вводить средства, которые не проникают через ГЭБ.
Недостатки:
– Чрезвычайно сложная техника инъекции.
– Риск травмы тканей мозга и перепадов внутричерепного давления.
– Невозможно обеспечить введение неистинных растворов (суспензий, эмульсий).
Ингаляционный путь введения лекарств
Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40—20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капилляры, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.
Достоинства:
– Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150—200 м2).
– В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.
Недостатки:
– Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества.
– Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства.
– Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.
Трансдермальный путь введения лекарств (аппликация на кожу лекарственного вещества)
Достоинства:
– Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции.
– Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.
Недостатки:
– Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы).
– Можно вводить только высоко липофильные вещества.
Наиболее распространёнными путями введения АПМ являются пероральный и внутривенный. Все АПМ имеют пероральную форму, некоторые из них могут применяться внутривенно. На территории Российской Федерации доступны внутривенные формы вальпроевой кислоты (Конвулекс), леветирацетама (Кеппра) и лакосамида (Вимпат). В отделениях реанимации для введения в наркоз и/или лечения эпилептического статуса также применяются диазепам, мидазолам, тиопентал натрия и пропофол.
Для прекращения серийных приступов и/или эпистатуса в последнее время в России зарегистрированы диазепам для ректального введения и буккальный мидазолам.
2.2. Всасывание антиприступных медикаментов в пищеварительном тракте
Основными звеньями фармакокинетики АПМ являются абсорбция (всасывание) препарата, распределение, метаболизм (биотрансформация), экскреция (выведение). В предыдущей главе были рассмотрены пути введения АПМ в организм. Наиболее частыми для АПМ являются энтеральные (через пищеварительный тракт). В данной главе будет рассмотрено всасывание АПМ в пищеварительном тракте, как начальный этап их фармакокинетики.
Для понимания механизмов всасывания АПМ в пищеварительном тракте, необходимо рассмотреть отдельно все компоненты этого процесса.
Начнём с пищеварительного тракта. Обычно принято рассматривать только желудочно—кишечный тракт, но в процесс всасывания медикаментов также вовлечена ротовая полость. Всасывающая поверхность в ней маленькая, pH 6,8, всасываются липофильные, нейтральные, гидроксидные лекарства. Всосавшиеся вещества поступают сразу в общий кровоток. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания большинства лекарств; питательные вещества могут всасываться с помощью переносчиков. В связи с данными особенностями, перспективным становится доставка АПМ через слизистую оболочку полости рта.
Существует следующие два способа доставки лекарственных средств.
1. Сублингвальный способ: Лекарственное средство помещают под язык и дают ему раствориться.
2. Буккальный способ: Лекарственное средство помещают между щекой и десной и дают ему раствориться.
Некоторые из преимуществ этих путей заключаются в следующем.
1. Быстрое всасывание и более высокий уровень в крови благодаря высокой васкуляризации области.
2. Отсутствие метаболизма в печени.
3. Отсутствие разложения лекарств, которое наблюдается в ЖКТ.
4. Наличие слюны способствует как растворению лекарственного средства, так и его последующему проникновению, сохраняя слизистую оболочку полости рта влажной.
При доставке лекарств через слизистую оболочку полости рта следует учитывать следующие важные факторы:
1. Липофильность препарата: для пассивного проникновения необходима несколько более высокая растворимость в липидах, чем требуется для всасывания в желудочно-кишечном тракте.
2. Секреция слюнных желез. В дополнение к высокой растворимости в липидах, препарат должен быть растворим в водной среде, т.е. для всасывания необходима двухфазная растворимость препарата; всасывание замедляется, если во рту сухо.
3. рН слюны: обычно около 6, щечный рН способствует всасыванию лекарств, которые остаются в неизмененном виде.
4. Связывание со слизистой оболочкой полости рта: системная доступность лекарств, которые связываются со слизистой оболочкой полости рта, низкая.
5. Толщина эпителия полости рта. Сублингвальное всасывание происходит быстрее, чем буккальное, поскольку эпителий в этой области тоньше и орошается большим объемом слюны.
Факторами, ограничивающими введение препарата этими путями, являются: ограниченная площадь поверхности слизистой оболочки (таким образом, можно вводить только небольшую дозу), беспокойство по поводу вкуса лекарства и дискомфорт (поскольку область сильно иннервируется).
Помимо таблеток, препараты можно вводить в виде буккального спрея, особенно детям.
Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта приведены в таблице 1.
Таблица 1. Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта
Желудок
Желудок представляет собой мешкообразную структуру с гладкой слизистой оболочкой и, следовательно, небольшой площадью всасывающей поверхности. Его кислый рН, обусловленный секрецией соляной кислоты, способствует всасыванию кислых лекарственных средств, если они растворимы в желудочной жидкости, поскольку при таком рН они в значительной степени расщепляются. Также рН желудка способствует образования солей из гидроксидных лекарств и их последующей ионизации.
Желудок не является основной областью для всасывания лекарств, поскольку:
1. Общая площадь слизистой оболочки невелика.
2. В эпителии преобладают клетки, выделяющие слизь, а не поглощающие её.
3. Время пребывания в желудке ограничено, из-за чего возможности всасывания лекарственного средства желудком ограничены.
Тонкая кишка
Тонкая кишка является основным местом всасывания большинства лекарственных препаратов из-за следующих характеристик.
1. Большая площадь всасывающей поверхности за счёт складок слизистой оболочки кишечника. За счёт этого площадь поверхности увеличивают в 3 раза. На поверхности этих складок имеются пальцевидные выступы, называемые ворсинками, которые увеличивают площадь поверхности в 30 раз. Из поверхности ворсинок выступает несколько микроворсинок (около 600 из каждой поглощающей клетки, выстилающей ворсинки), что приводит к увеличению площади поверхности в 600 раз.
2. Большая длина тонкой кишки (примерно 285 см) создаёт площадь около 200 квадратных метров.
3. Больший приток крови. Приток крови к тонкой кишке в 6—10 раз превышает приток крови к желудку.
4. Диапазон рН в тонком кишечнике составляет от 5 до 7,5, что благоприятно для связывания большинства лекарственных средств.
5. Медленная перистальтика продлевает время пребывания препарата в кишечнике.
6. Высокая проницаемость. В кишечном эпителии преобладают абсорбирующие клетки.
Таким образом, сочетание всех вышеперечисленных факторов делает кишечник наилучшим местом для всасывания большинства лекарственных препаратов.
Толстая кишка
В толстой кишке длина и площадь поверхности слизистой оболочки очень малы. По сравнению с тонкой кишкой, ворсинки и микроворсинки отсутствуют, следовательно, всасывание лекарств из этой области незначительно. Ее содержимое нейтральное или щелочное. Основная роль толстой кишки заключается во всасывании воды и электролитов. Однако из-за длительного времени пребывания (от 6 до 12 часов) транзит через толстую кишку может быть важен для всасывания некоторых плохо растворимых лекарственных средств и лекарственных форм замедленного действия.
Прямая кишка
С клинической точки зрения, особенности всасывания медикаментов в прямой кишке, позволяет непосредственно в неё вводить все типы лекарств, рассчитывая на то, что половина всасываемых веществ поступит сразу в общий кровоток.
Несмотря на снижение популярности, ректальный способ введения лекарственных средств по-прежнему остается важным для детей и пожилых пациентов. Лекарственные средства могут вводиться в виде растворов (микропримесей) или суппозиториев. Всасывание растворов происходит быстрее, чем из суппозиториев. Раздражающая основа суппозиториев способствует дефекации и потере лекарства. Наличие фекалий замедляет всасывание лекарства. Несмотря на высокую степень васкуляризации, всасывание происходит медленнее из-за ограниченной площади поверхности. Щелочной рН ректальной слизи (около 8) также влияет на всасывание лекарств. Всасывание лекарств из дистальной половины прямой кишки происходит в обход метаболизма в печени.