Эффект микробиома
С 1930-х годов, когда это состояние впервые было описано в медицинской литературе, его распространенность заметно увеличилась. По мнению доктора Блейзера, «оно имеет связь с предраковым заболеванием под названием “пищевод Барретта” (впервые обнаруженным в Англии Норманом Барреттом). Эта болезнь является предшественником определенного типа рака пищевода – аденокарциномы, и сегодня это наиболее быстро распространяющийся тип рака в США и многих развитых странах. За последние тридцать лет число случаев увеличилось в шесть раз».
Случаи сложных нарушений развития нервной системы, например расстройства аутистического спектра, также встречаются все чаще. Доктор Блейзер говорит: «Аутизм распространяется со страшной скоростью. Встречались разногласия в диагностике, и в целом диагностика – неточная сфера медицины, но мы считаем, что аутизм вырос с 1950 года по крайней мере в четыре раза. Некоторые оценивают рост еще выше».
Так что же движет этой тенденцией к росту заболеваемости? Является ли это мультифакторным процессом, или есть одна причина, по которой наше общество становится все более больным?
В книге «Плохие бактерии, хорошие бактерии» доктор Блейзер дает простое объяснение растущей волне хронических заболеваний. «Представьте себе, что десять болезней одновременно встречаются все чаще. Каждое состояние может вызывать своя собственная причина, а может быть, есть один общий фактор, ответственный за рост всех этих болезней. Я думаю, этим общим фактором являются изменения в нашем микробиоме. Наш древний микробиом, защищавший нас от многих заболеваний, приходит в упадок, и этот упадок разжигает огонь болезней».
Если тело каждого из нас служит домом для тысяч разного вида бактерий, и если такой уклад существовал испокон веков, то в настоящее время жители развитых стран так или иначе в значительной степени утратили биоразнообразие населяющих их кишечник и другие органы микробов. Другими словами, сегодня в нас и на нас живет меньшее количество разнообразных бактериальных штаммов, чем в былые времена.
Доктор Мария Глория Домингез Белло в апреле 2015 года описала в журнале «Научные успехи» (Science Advances) [21], что члены изолированной группы американских индейцев в Венесуэле имеют самый разнообразный микробиом из всех людей на планете. Случайно обнаруженное с вертолета в 2008 году сообщество яномами последние одиннадцать тысяч лет живет жизнью охотников и собирателей в отдаленных горных районах, не контактируя с внешним миром. Исследователи собрали образцы из ротовой полости, кожи и фекалий тридцати четырех представителей группы, соблюдая при этом осторожность, чтобы самим вступать с яномами в минимальный контакт.
Доктор Домингез Белло и ее коллеги установили, что представители сообщества яномами обладали на 50 % более разнообразной микробиотой, чем типичный американец. Исследователи предполагают, что различные народности начинают утрачивать микробное разнообразие в тот момент, когда их культура становится более «западной». По словам доктора Домингез Белло, «когда мы сравнили наш микробиом с микробиомом изолированных народов, живущих в джунглях Южной Америки, мы подсчитали, что западный человек утратил около трети видов микробов».
Пока трудно с уверенностью говорить о том, чем обернется эта утрата, однако исследование яномами показало, что представители этой группы «обладают гораздо более богатым микробным сообществом, чем мы. И они здоровые».
Если теория доктора Блейзера о потерянных микробах верна, то современные люди, возможно, становятся слабее именно потому, что утратили разнообразие видов микробов, что служило людям защитой от болезней многие и многие поколения. По словам ученого, «очевидно, что разнообразие уменьшается. И эта тенденция опасна, так как именно разнообразие защищает нас».
Закономерно возникает вопрос о причинах утраты. Доктор Блейзер предполагает, что «это, отчасти, следствие современной жизни. Ничто не готовило наш микробиом к чистой воде, меньшим семьям, кесареву сечению и вездесущим антибактериальным средствам. И, конечно, семидесяти годам применения антибиотиков».
Почему антибиотики воздействуют на микробное разнообразие?
За последние несколько десятков лет произошло массивное увеличение объема применения антибиотиков в медицине и животноводстве.
В рамках недавнего исследования, проведенного детской больницей в Филадельфии, ученые рассмотрели истории болезни 65 000 детей с 2001 по 2013 годы с точки зрения применения антибиотиков. Руководитель проекта доктор Чарлз Бейли сообщает, что 69 % детей получали антибиотики в первые два года жизни; в среднем на каждого ребенка приходилось по 2,3 дозы антибактериальных препаратов [22].
Во многих странах обычной практикой стало добавление антимикробных препаратов (включающих в себя антибиотики, противогрибковые и антипаразитарные препараты) в пищу сельскохозяйственным животным. Фермеры применяют эти препараты в огромных количествах, чтобы обезопасить животных от инфекций и вызвать их ускоренный рост. По самым скромным подсчетам, в 2010 году во всем мире животные на фермах употребили 63 151 тонну антибиотиков [23].
В отчете, опубликованном в Соединенном Королевстве в декабре 2015 года, сообщается, что общий объем антибиотиков, применяемых в пищевом производстве, как минимум равен объему, применяемому в медицинских целях, а в некоторых регионах существенно превышает его. Например, в США 70 % антибиотиков, предназначенных для людей, на самом деле дается животным [24]. По данным британской благотворительной организации «Ассоциация почвы», за десять лет (2000–2010) объем применения антибиотиков на фермах в Великобритании вырос на 18 %. Сегодня около 45 % всех выпускаемых антибиотиков используется в животноводстве» [25].
Американский журнал Proceedings of the National Academy of Science прогнозирует массивный рост использования антибиотиков у сельскохозяйственных животных на 67 % к 2030 году. Ожидается удвоение объема в ближайшие пятнадцать лет в таких странах, как Бразилия, Россия, Индия, Китай и ЮАР [23].
Как работают антибиотики?Антибиотики – медицинские препараты, которые лечат бактериальные инфекции. Они либо сразу убивают бактерии, либо замедляют их рост, давая, таким образом, возможность иммунной системе побороть инфекцию [26].
Некоторые антибиотики поражают определенный вид патогенных бактерий. Такой тип препаратов называется «антибиотики узкого спектра действия». К ним относится, например, пенициллин, который часто назначают при сифилисе, менингите, пневмонии, абсцессах легкого, а также при септицемии (заражении крови) у детей. Другие антибиотики относятся к препаратам широкого спектра действия, то есть они не различают виды бактерий и поражают как дружественные, так и патогенные. Тетрациклин – один из таких антибиотиков, его назначают при пневмонии и других инфекциях дыхательных путей, кожных инфекциях и акне, а также при инфекциях мочеполовой системы.
Происхождение антибиотиков.До открытия антибиотиков состояние здоровье человека находилось в кризисе. Бактериальные инфекции (например, туберкулез, холера и чума) убили миллионы людей во всем мире. По словам доктора Блейзера, «в XIX веке возникали эпидемии коклюша и скарлатины, и многие дети не выживали. Мы воевали с некоторыми из ужасных патогенных бактерий, вызывающих эти заболевания. К счастью, в XX веке медицина разработала лекарства, которые мы называем антибиотиками, и начало этому положило открытие Александром Флемингом пенициллина».
Первый антибиотик, пенициллин, был случайно открыт шотландским биологом Александром Флемингом в Лондоне в 1928 году [27, 28]. Как гласит легенда, Флеминг, вернувшись из отпуска, открыл одну из оставленных в своей лаборатории чашек Петри, в которой находился стафилококк (бактерия, вызывающая фурункулез, ангину и абсцессы). Он обнаружил там нечто необычное: почти вся поверхность чашки была покрыта колониями бактерии, за исключением одного участка, где росла сине-зеленая плесень. Область, окружающая плесень, была чистой; казалось, что плесень выделяет некое вещество, останавливающее рост бактерий. Флеминг вырастил чистую культуру подавляющей рост бактерий плесени, которую Чарлз Том позже назвал Penicillinum notatum. Это вид грибка, который сегодня называется Penicillinum chrysogenum. Интересно, что свое название пенициллин ведет от латинского слова peniccilus (малярная кисть) из-за своего сходства с этим инструментом.
Плесень Флеминга была в состоянии уничтожить большой набор патогенных бактерий, включая стрептококк, менингококк и дифтерийную палочку, но она оказалась крайне неустойчивой во внешней среде, и произвести ее в больших количествах было трудно. Лишь в 1939 году Говард Уолтер Флори и Эрнст Борис Чейн вместе с коллегами из Оксфордского университета смогли превратить пенициллин в спасающий жизни препарат.
Открытие Флеминга и последующие разработки Флори и Чейна по использованию пенициллина в медицинских целях являются, безусловно, одними из величайших прорывов века, спасших миллионы жизней. Ученым была присуждена Нобелевская премия по медицине в 1945 году [29].
С 1940-х годов фармацевтические компании в США начали работу по производству пенициллина в промышленных масштабах. Их целью стало защитить раненых солдат от смерти в результате инфекционных заболеваний. Требовался высокопроизводительный штамм, способный вырастить большое количество плесени. В результате культура была выделена из плесневой мускусной дыни, купленной на фруктовом рынке в г. Пеория, штат Иллинойс [28]. Этот заплесневевший фрукт перевернул всю систему здравоохранения века.
Антибиотики сегодня
Антибиотики стали основой современной медицины, они ежедневно спасают жизнь и здоровье людей. Их применяют как поддерживающее средство при большом количестве процедур и состояний: для безопасного проведения операций в общей и трансплантационной хирургии, в химиотерапии, в лечении некоторых опасных бактериальных инфекций – и это лишь некоторые сферы применения. Профессор Стефан Эльбе, директор Центра глобальной политики в сфере здравоохранения, считает, что благодаря широкой доступности антибиотиков в последние несколько десятилетий, «мы живем в весьма привилегированный период человеческой истории».
Однако привилегия эта имеет свою цену. Мы все чаще прибегаем к использованию антибиотиков, а в промышленных странах даже злоупотребляем ими. Это злоупотребление привело к угрозе глобальной резистентности к антибиотикам, и эта проблема в настоящее время активно обсуждается в политических и медицинских кругах по всему миру.
Резистентность к антибиотикам означает, что препараты, ранее бывшие эффективными в отношении определенных штаммов бактерий, перестали быть таковыми. Соответственно, некоторые серьезные инфекционные заболевания более не поддаются антибактериальному лечению. В соответствии с точкой зрения, выраженной Майком Тернером в газете «Гардиан» в мае 2014 года [30], основанной на отчете ВОЗ по глобальной резистентности к антибиотикам того же года [31], шесть заболеваний, считавшихся преодоленными в развитых странах, «могут вспыхнуть вновь с удвоенной силой». Речь идет о туберкулезе, гонорее, клебсиелле, тифе, сифилисе и дифтерии. В статье говорится, что «инфекции, бывшие в прошлом излечимыми, такие как туберкулез, сегодня становятся смертельными, другие движутся в том же направлении. И самое ужасающее заключается в том, что проблема уже существует в реальном мире, это не научная фантастика, а современная реальность».
Выбиваем ли мы свою внутреннюю экосистему из равновесия?
В некоторых случаях антибиотики необходимы и могут спасти жизнь, например в случае сепсиса. Иногда врач назначает их при инфекциях, не угрожающих жизни, но в тех случаях, когда они могут помочь излечению. Однако в то время как антибиотики действительно могут помочь справиться с бактериальной инфекцией, они также могут навредить в других частях тела. Например, привести к дисбалансу кишечного микробиома.
Вы могли наблюдать этот эффект у себя, если когда-либо страдали от диареи после курса антибиотиков. Иногда требуется некоторое время, чтобы вернуть систему в исходное состояние. Как говорит доктор Нина Моди, «это ворчит наш микробиом: “Что-то со мной сделали не так”».
Женщинам, возможно, приходилось переживать после применения антибиотиков грибковую инфекцию влагалища, известную в Великобритании как кандидозный кольпит. По данным британского Министерства здравоохранения, это состояние развивается у трети женщин, применявших антибиотики [32]. Курс антибактериальных препаратов может вывести микробиом влагалища из равновесия. Антибиотики широкого спектра действия уничтожают многие виды бактерий по всему организму, в том числе некоторые полезные влагалищные микроорганизмы, держащие под контролем колонии дрожжей во влагалище. При недостатке этих полезных бактерий дрожжи (обычно это грибы кандида) разрастаются, вызывая симптомы кандидозного кольпита. Продаваемые без рецепта популярные препараты легко справляются с этим состоянием, а на сайте министерства здравоохранения также перечислены дополнительные нелекарственные меры для восстановления естественного баланса, например употребление живого йогурта, который полон полезных бактерий.
Хорошим способом объяснить важность микробного разнообразия в организме взрослого человека служит аналогия. Родни Дитерт сравнивает человека с тропическим лесом: «Если убрать половину видов деревьев из очень разнообразного по видам деревьев леса, то для сохранившихся деревьев лес не останется прежним. Появятся пустые места. Динамика взаимодействия между растениями полностью изменится. Из-за изменений в среде обитания могут измениться насекомые и животные, и лес в целом примет совершенно другой вид. В некоторых случаях вид этот может стать совершенно непредсказуемым».
Удаления всего одного вида достаточно для того, чтобы изменилось взаимодействие между всеми оставшимися видами внутри экосистемы. Меняется среда обитания: некоторые виды вымирают, другие, напротив, чрезмерно разрастаются. Баланс сдвигается, экосистема меняется, все выходит из равновесия.
Развивая метафору доктора Дитерта, если убрать из экосистемы широколиственный дуб, на землю будет попадать больше солнечного света. Растения, любящие прохладную тень, вымрут, их место займут более солнцелюбивые. Насекомые, ранее питавшиеся растениями, произраставшими на тенистом лесном покрытии, в поисках новых источников пищи переместятся на другие территории, а за ними и животные, поедающие этих насекомых. Придут новые виды насекомых и приведут за собой других животных. Возможно, новые условия будут подходить лишь одному виду насекомых. Он размножится до размеров, мешающих солнцелюбивым растениям устойчиво существовать на данной территории. Растения погибают, и вся экосистема снова начинает меняться. И все из-за того, что изначально был удален всего один вид деревьев.
Микробы, подобные широколистному дубу в описанной метафоре, Мартин Блейзер называет «ключевыми видами». Это виды, представленные в небольшом количестве, но оказывающие мощный эффект на здоровье всей экосистемы. Согласно доктору Блейзеру, в нашем теле живет ряд таких ключевых видов. Если нарушить стабильность какого-либо из этих видов микроорганизмов, например применяя антибиотики, последствия могут отразиться на всем человеческом суперорганизме.
Подобный процесс может происходить в вашем организме прямо сейчас. Любые действия, которые вы предпринимаете, могут затрагивать внутреннюю микробную экосистему. Выражаясь языком доктора Блейзера, если какой-то фактор нарушает хрупкое равновесие, это может сделать всю систему беззащитной перед агрессивными нападениями. «С каждым микробом, который мы теряем, мы становимся более уязвимыми перед такими заболеваниями, как ожирение, диабет и астма. Эти состояния сокращают продолжительность жизни. Они означают большую восприимчивость к пандемиям. И они, в основном, смертельны. Речь идет о большом риске». Подробнее мы обсудим эту тему в восьмой главе книги.
Потенциально нас может ожидать кризис здравоохранения. Но есть надежда на оптимистичный сценарий. Осознание проблемы – первый шаг на пути поиска решения. В своем интервью для нас доктор Блейзер сказал: «У нас есть инструменты, и, если бы у нас был способ, мы могли бы все исправить».
Хорошая новость заключается в том, что у нас уже есть «способ», о котором говорил доктор Блейзер. Это распространение информации о микроскопических событиях, происходящих в самом начале жизни, и их роли для здоровья человека. Все начинается с рождения.
Вот основные идеи, изложенные в этой главе:
1. Первой формой жизни на Земле были микробы, которые успешно колонизировали всю планету. Все более поздние формы жизни, включая человека, эволюционировали совместно с микробами.
2. Человек представляет собой суперорганизм. Наши тела состоят из триллионов человеческих клеток и триллионов микробов.
3. Микробы, живущие внутри и на поверхности нашего тела и считающие нас своим домом (бактерии, вирусы, археи, грибы и т. д.), в совокупности известны как микробиом человека.
4. Бактерии живут на коже и внутри человека: в ушах, носу, ротовой полости, легких и (что особенно важно из-за связи с мозгом) в кишечнике. У женщин бактерии также населяют влагалище.
5. Присутствие бактерий помогает организму адекватно функционировать и защищает от болезней.
6. Такие аспекты жизни в развитых странах, как диета, образ жизни, использование антибиотиков и антибактериальных средств, а также рост числа кесаревых сечений привели к снижению разнообразия видов бактерий, живущих в наших телах, ориентировочно на треть.
7. По мнению доктора Мартина Блейзера, автора книги «Плохие бактерии, хорошие бактерии», потеря микробного разнообразия может «разжигать» такие все более часто встречающиеся неинфекционные заболевания, как аллергии, астма, диабет, аутоиммунные нарушения, ожирение, некоторые психические заболевания и даже определенные виды рака.
Что такое микробиом?
Глава 2
Как связаны бактерии и роды?
Почему необходимо сконцентрировать внимание на родах?
Без рождения нет жизни. Рождение – момент появления на свет, первого вдоха, это время, когда новорожденный знакомится со своими родителями, а родители – со своим ребенком. И это случается лишь раз в жизни. Для Ханны Дален, преподавателя акушерства в Западном университете Сиднея, роды – много большее, чем просто безопасное извлечение новорожденного из утробы матери. «Рождение ребенка – это нейрогормональное, механическое, иммунологическое, микробиологическое, социальное, физиологическое, эмоциональное, культурное и духовное событие». По словам неонатолога доктора Нины Моди, «момент рождения сопровождается глубокими переживаниями на всех уровнях: клеточном, метаболическом, на уровне ответа на боль и стресс. С какой стороны ни посмотри, роды – это всегда глубинный процесс».
Большинство людей не осознают, что во время родов фактически происходит два события. Во-первых, это удивительное событие самого рождения, появление на свет нового человека. Мы как родители помним каждое мгновение, когда родилась наша дочь. И как показывает наш опыт бесед с другими родителями, они так же хранят в памяти все детали рождения своих детей. Наши родители рассказывали нам, что тоже прекрасно помнят, как родились мы и наши братья и сестры (Тони – одна из пятерых детей в семье, Алекс – один из четырех). Кажется, воспоминания о моменте появления детей на свет хранятся в памяти почти всех (если не абсолютно всех) родителей до конца жизни.
Так что же еще происходит во время рождения? Что это за второе событие?
Это нечто, о чем мы не знали, когда родилась наша дочь, и теперь, зная, насколько это важно, мы сожалеем, что это знание не повлияло на выбор, который мы сделали в то время. Это второе событие микроскопическое, невидимое невооруженным глазом, и, тем не менее, оно способно сыграть решающую роль в здоровье человека в течение всей последующей жизни. И действительно, это событие могло стать одним из главных факторов здоровья нашей дочери на следующие восемьдесят (или больше) лет или увеличить риск развития у нее серьезных проблем в будущем. Но когда родилась наша дочь, мы совершенно не обратили на него внимания. Второе критически важное событие, происходящее в момент рождения, – закладывание фундамента кишечного микробиома человека. Другие факторы, такие как генетика, состояние здоровья, питание матери, тип вскармливания также играют роль в формировании микробиома кишечника, однако данные современных исследований говорят о том, что способ появления на свет критичен. То, каким путем человек рождается, оказывает решающее влияние на состав и разнообразие микроорганизмов в кишечнике. Особенно важно, что это определяет развитие иммунной системы и обмена веществ – с раннего детства и на протяжении всей жизни. Другими словами, то, что происходит в самые первые минуты жизни, имеет очень долгосрочные последствия.
Прежде чем мы начнем подробно изучать главное событие в «посеве» кишечника, мы хотели бы обратить внимание на один важный момент. Мы, будучи взрослыми, хотели бы обладать как можно более разнообразным по количеству видов микробиомом, чтобы он защищал нас от болезней. В то же время в начале жизни для адекватного развития иммунной системы и обмена веществ для ребенка необходимо меньшее количество видов бактерий. Природа позаботилась о том, чтобы первыми кишечник заселяли вполне определенные обитатели.
Не забегая вперед слишком далеко, давайте сначала сделаем шаг назад и рассмотрим, как микробиом матери готовится к рождению ребенка.
Какие микроскопические процессы происходят в организме беременной женщины?
Плод развивается в почти стерильной среде. Она не полностью стерильна, недавние исследования доказали, что еще до рождения ребенок подвергается воздействию бактерий. Ученые обнаружили, что небольшие бактериальные колонии могут находиться в матке, плаценте, амниотической жидкости и, возможно, даже в развивающемся кишечнике плода [33]. К моменту написания книги собраны данные, что у трети беременных женщин в плаценте присутствуют микробы [34, 35].
Есть предположение, что присутствие бактерий в плаценте может быть связано с перенесенной на более ранних сроках беременности инфекцией, например, инфекцией мочевыводящих путей в первом триместре. Также существует взаимосвязь между обсеменением плаценты и преждевременными родами [36].
Интересно, что штаммы бактерий, находящихся в плаценте, соответствуют штаммом из ротовой полости беременной женщины. Каким же образом бактерии из области рта оказались в плаценте [35]?
В статье «Дети в утробе вовсе не стерильны», вышедшей в 2015 году в журнале Time, выдвинуто предположение, что бактерии из ротовой полости беременной женщины попадают в кровоток и с током крови оказываются в плаценте. По другой версии, микробы попадают в матку из влагалища. Для точного ответа на этот вопрос необходимы дополнительные исследования. Если существует связь между нестерильной плацентой и преждевременными родами, понимание процесса попадания бактерий в плаценту потенциально может помочь предотвратить или сократить количество преждевременных родов в будущем [33].
Таким образом, по последним данным, в некоторых случаях плод подвергается воздействию небольших колоний микробов в матке еще до рождения. Это может означать, что в небольшой степени посев микробиома в некоторых беременностях происходит пренатально. Учитывая эти данные, можно сделать вывод, что диета и образ жизни будущей матери, и даже, возможно, гигиена полости рта во время ожидания ребенка участвуют в формировании его будущего микробиома.
Однако каково бы ни было пренатальное воздействие, главное событие для посева микробиома малыша случается, по описанию профессора Родни Дитерта, «в узкое временное окно, окружающее рождение». Это событие включает в себя колонизацию организма ребенка значительным количеством бактерий – закладку его микробиома.
На поздних сроках беременности микробиом матери начинает трансформироваться, готовиться к передаче микробов ребенку во время родов. Самые большие изменения происходят во влагалище и кишечнике женщины, потому что именно эти органы участвуют в «вертикальной передаче микробов новорожденному во время вагинальных родов», говорит доктор Домингез Белло в работе от 2015 года «Развитие микробиома новорожденного: мама играет роль» (The infant microbiome development: mom matters) [37].
Доктор Домингез Белло в данном нам интервью описывает, как именно микробная популяция будущей матери видоизменяется в процессе ожидания ребенка: «Популяции ее микробов начинают меняться; в кишечнике происходит изменение соотношений микробных сообществ, также меняются и бактерии во влагалище, где к началу третьего триместра значительно возрастает число лактобактерий, именно они заселят кишечник новорожденного».