Пострефлекторная нейробиология поведения
Дьяконова В. Е., Сахаров Д. А.
Пострефлекторная нейробиология поведения
От авторов
Предлагаемая вашему вниманию книга в известной степени идеологическая – она призвана оживить смену парадигм, происходящую в современной науке о мозге. Трудный и вялотекущий отказ от догмы «стимул – ответ» в пользу альтернативных, пострефлекторных представлений рассмотрен здесь на материале механизмов поведения.
Как нейроны, сложившись в ансамбль, генерируют поведенческий акт? Почему для успешной генерации важно, чтобы нейроны ансамбля пользовались разными сигнальными молекулами? Читатель заметит, что вопросам такого рода мы уделяем в своей книге первостепенное внимание: ведь механизмы мозга человека и животных определяются биологическим субстратом. Значимы не только сами нервные клетки, но и различия между ними, и среда, в которую они погружены, и изменчивость этой среды. Знания о мозге всегда служили опорой создателям искусственного интеллекта, поэтому есть надежда, что рассмотренное в книге новое знание о субстрате и механизмах нервной деятельности окажется полезным и для новых технологий.
Новая парадигма описывает механизмы поведения в понятиях эндогенной (собственной, производимой изнутри) активности нервных клеток и нейронных сообществ. Старая всецело полагалась на внешний стимул. Конфликт назревал давно, временами приобретал драматический характер. Знаменитый Шеррингтон, отец цепных спинальных рефлексов, был еще в 1910-х гг. опровергнут своим же удачливым стажером, доказавшим эндогенную природу спинальных моторных ритмов. Профессиональное сообщество узнало об этом лишь полвека спустя. Почему? Потому что ученик не желал навредить всемирной славе любимого учителя и спустил свое открытие на тормозах. Себя всемирной славы лишил, науку бросил, ушел в скалолазы. Наука – это прежде всего живые страсти живых людей.
С 1930-х гг. спонтанное (как это тогда называлось) высвобождение инстинктов убедительно демонстрировали зоологи, которые ставили хорошо контролируемые эксперименты. Однако высокомерная нейрофизиология до неприличия долго не желала прислушаться к доводам «каких-то там натуралистов». Радикальные изменения наметились лишь благодаря развитию микроэлектродных методов, позволивших вплотную заняться нейронными коррелятами поведения. Идеи создателей этологии наконец проникли в нейрофизиологию, из нее естественно выделилась нейроэтология. Начиная с 1960-х гг. нейроэтологи предъявляют прямые доказательства эндогенной генерации поведенческих актов.
В центре нашего внимания будут в этой книге «центральные генераторы паттерна» (central pattern generators, CPGs). Такое название закрепилось в нейроэтологии за нейронными ансамблями, которые без стимуляции извне, без связи с сенсорными и мышечными структурами, в полностью изолированном состоянии сохраняют способность летать, жевать, чесаться (и, по-видимому, даже думать), то есть способность формировать тот или иной целостный выходной продукт.
Но рефлекторная доктрина не спешит умирать. Профессиональному сообществу всегда было комфортно объяснять адекватность поведенческих актов тем, что они реактивны. Эндогенная генерация приводит здравый смысл в смущение: как поведение может быть адаптивным, если оно не реакция на стимул?
Попробуем, однако, рассмотреть внимательней реакцию на стимул: так ли уж она адаптивна? Тот же здравый смысл убеждает, что для организма выгодней предсказывать внешние события, чем реагировать на их появление. Реакция и адаптация очевидно проигрывают прогнозу и преадаптации. Но прогнозирование по определению должно опираться на какие-то эндогенные механизмы, на активность, не вызванную извне. Об этом также пойдет речь на страницах нашей книги.
Напомним банальную биологическую истину: эндогенная активность фундаментальна. Биения нашего сердца задаются клетками, способными генерировать собственный ритм, но сердечный ритм при этом адаптивен. И так же автоматичны и адаптивны биения ресничек инфузории. Эндогенна даже дупликация (самосборка!) молекулы ДНК. Творческий процесс эволюции протекал на основе сочетания самопроизвольной активности с отбором из доступных возможностей. При этом биологический субстрат сам делал гармоничным свое сосуществование со средой обитания. Наша книга призывает читателя задуматься о том, что всё многообразие моторных и ментальных актов, порождаемых биологическим субстратом, может развиться на такой же основе. Хочется надеяться, что вслед за нейроэтологией и другие дисциплины медико-биологического цикла изживут архаичную привычку сводить нервную деятельность к правилу «стимул – ответ».
Как генерируется эндогенная активность и каким образом она подстраивается под меняющиеся условия среды? Возможны разные подходы к ответу на этот вопрос. Наш подход опирается на наследие великого советского физиолога Хачатура Сергеевича Коштоянца (1900–1961). В конце 1950-х гг. внимание Коштоянца привлекли спонтанные моторные ритмы, характерные для поведения некоторых беспозвоночных, и он ориентировал своих сотрудников на поиски механизмов, которые лежат в основе этой спонтанности и обеспечивают ее адаптивность. В отличие от подавляющего большинства коллег-физиологов, увлеченных «животным электричеством», Коштоянц интересовался химическими основами нервной деятельности и придавал ключевое значение их происхождению. В частности, он считал, что физиологически активные вещества нервной системы (медиаторы, или нейротрансмиттеры) унаследованы от донервных систем регуляции, имеющихся у простейших или зародышей, и представлены консервативным ассортиментом молекул, в котором каждая наделена спецификой.
Авторы книги естественно оказались в русле идей Коштоянца. Один из нас (Д. С.) начиная с аспирантуры (1953–1956) работал в тесном контакте с ним. В. Д. представляет следующее поколение школы Коштоянца, она подключилась к экспериментам Д. С., будучи дипломницей университета (1992). На извилистом, не всегда уверенном пути к сегодняшнему (наверняка не окончательному) пониманию субстрата и механизмов поведения мы прошли через несколько ключевых этапов, они обозначены ниже.
[1] Мультитрансмиттерность (множественность трансмиттерных фенотипов нервных клеток) присуща нейронным популяциям изначально, она представлена и в примитивных нервных системах. Это может объясняться множественным происхождением нервных клеток (гипотеза полигении нейронов).
[2] Мультитрансмиттерность сохраняется и преумножается эволюционным процессом. Это объясняется преимуществами, которые она дает механизмам нервной деятельности. В частности, каждое трансмиттерное вещество специфически и синергично влияет на чувствительные к нему мишени, объединяя их ответы в согласованный ответ локальной системы (представление об интегративной функции нейротрансмиттера: «один трансмиттер – одна интеграция»).
[3] В паттерн-генерирующем нейронном ансамбле каждая фаза выходного паттерна может интегрироваться своим трансмиттерным веществом (представление о трансмиттере фазы). Теоретически на гетерохимизме трансмиттеров можно построить бессинаптический генератор паттерна (концепция «Гетерона»). Такая организация идеальна, она представляет предельный случай реального диапазона. Другой его теоретический предел представлен синаптической организацией: синапс так же идеален, как гетерон. Организация реальных нейронных ансамблей надежно упорядочена соучастием обоих механизмов – синаптического и гетерохимического.
[4] Нейротрансмиттеры сенсорных входов участвуют в формировании среды, в которую погружены нейроны паттерн-генерирующего ансамбля (CPG). Этим обеспечивается зависимость выходных команд ансамбля от контекста и, соответственно, адаптивность поведения. В частности, нейротрансмиттерный баланс омывающей среды влияет на выбор генератором одного из доступных ему устойчивых состояний, то есть на поведенческий выбор.
[5] Известная медицине оптимизация когнитивных функций моторной нагрузкой подтверждена на наших нейробиологических моделях (моллюски, насекомые); при этом показано, что моторная нагрузка (интенсивная локомоторная активность) меняет трансмиттерный состав межклеточной среды, окружающей центральные нейроны. Предположительно, при этом активируются механизмы преадаптации организма к попаданию в новую среду и усиливаются не только когнитивные, но и репродуктивные функции.
[6] Память о существенных для организма событиях (моторная нагрузка, голод и т. п.) сохраняется в измененных свойствах индивидуального нейрона и может адаптироваться под новые условия при обновлении состава межклеточной среды. Прошлое и настоящее конкурируют за прогноз нейрона о будущем.
Есть много вопросов, на которые нейроэтология пока не может ответить. Корректно ли рассматривать разовый моторный акт (например, «коленный рефлекс») как редуцированный до единственного цикла или даже до фазы цикла эндогенный ритм? Каков физический смысл репертуара устойчивых состояний, присущих генератору и реализуемых при его переформатировании, то есть в ситуации поведенческого выбора? На чем основан ритмогенез спонтанных инстинктов, в частности спонтанной агрессии, которой Конрад Лоренц придавал столь важное общечеловеческое значение? Плодотворна ли гипотеза «генератора когнитивного паттерна» (cognitive pattern generator, Энн Грэйбил), которая связывает формирование ментальных актов с нейронными ансамблями, подобными генераторам моторных паттернов? Оправдан ли взгляд на кору головного мозга человека как на континуум взаимосвязанных центральных генераторов паттерна? У нас нет сомнений в том, что эти и другие возникающие проблемы будут успешно решаться, поскольку они не просто обсуждаются, но предметно исследуются в нейробиологических экспериментах.
Наши соотечественники внесли немалый вклад в развитие революционных событий, ставших предметом этого сборника. В советской науке работали такие великолепные фигуры, как Петр Кузьмич Анохин и Иван Соломонович Бериташвили, Николай Александрович Бернштейн и Леонид Викторович Крушинский, Александр Николаевич Промптов и Евгений Николаевич Соколов, Тигран Мелькумович Турпаев и Альфред Лукьянович Ярбус, список можно продолжать. К сожалению, в мировой науке о мозге принятое понимание научной революции (Томас Кун) оказалось скомпрометировано легкомысленными декларациями о «когнитивной революции». Не прибавляя ничего нового к знаниям о механизмах мозга, эти игры уже привели к тому, что на нашей домашней почве возникла область когни-снобизма, где смотрят в рот исключительно англоязычным оракулам. Хочется верить, что наша книга напомнит о достоинстве отечественной науки, о долге перед учителями и предшественниками.
Идея издания принадлежит профессору А. Г. Асмолову, которому мы выражаем сердечную признательность. Исходно имелась в виду монография, но выборка из публикаций показалась не менее удачным решением. Оно позволяет с той или иной степенью полноты представить саморазвитие наших исследований – от исходного интереса к разнообразию нервных клеток и спонтанному поведению до моделирования эндогенных гетерохимических генераторов. В работе по моделированию ведущая роль неизбежно перешла к профессиональным математикам, но это не оставило нас без работы – наш биологический объект неисчерпаем.
Публикации, составившие сборник, распределены по трем разделам. В первый включено несколько кратких текстов. Это как бы конспект развития проблемы, выражающий историю и перспективность идей – как собственных, так и частично заимствованных. Второй раздел составлен из развернутых текстов, адресованных профессиональной части читательской аудитории. Третий обращен к более широкому читателю. В нем нашлось место и для привлечения внимания к нескольким ярким личностям, прославившим нашу науку. Таким образом, тексты частично дублируются, но нам это показалось допустимым, даже желательным. Вместе с тем мы старались свести к минимуму сырые, эмпирические материалы, существенная часть которых публиковалась в профессиональных журналах.
В книгу включено несколько работ, выполненных нами или одним из нас совместно с другими коллегами; мы благодарим всех соавторов за сотрудничество. Отдельное спасибо И. В. Хвостовой за помощь в подготовке текстов и ей же за авторство почти всех видеоматериалов, список которых дан в Приложении. В книге подытожен многолетний труд большого коллектива, каждый член которого заслуживает нашей глубокой признательности.
В. Дьяконова, Д. Сахаров.Июль 2018Часть I
Cамодвижение идей
1970
Неизбежность мультитрансмиттерности
[Фрагменты статьи] Cахаров Д. А. Основания к построению системы нервных клеток // Журн. общ. биол. 1970. Т. 31. № 4. С. 449–457Нейробиологические исследования, проведенные на самых разных животных, дают убедительные доказательства тому, что клеточный состав нервной системы всегда неоднороден. <…> Сказанное справедливо как для позвоночных, так и для беспозвоночных животных. Из последних особенно хорошо изучены некоторые аннелиды, брюхоногие моллюски и ракообразные [15]. <…> Естественно возникает вопрос: чем обусловлена неоднородность клеточного состава нервных систем? Знание причины, которая делает нейроны разными, позволило бы дать рациональную классификацию нейронов.
Обсуждению этого вопроса и посвящена настоящая статья. Нет нужды доказывать, что он действительно злободневен. Потребность в систематизации знаний о нервных клетках живо ощущается всеми, кто работает в этой области. Еще недавно казалось, что, изучив какой-нибудь род нервных клеток, отростков или окончаний, можно делать выводы, приложимые ко всем нейронам. Эти надежды приходится оставить: нейроны оказались слишком разными. <…>
Задача построения системы нервных клеток и проблема происхождения их разнообразия тесно связаны. Действительную ценность может иметь только такая система, которая была бы в состоянии предсказывать свойства еще не исследованных клеток. Но для этого система должна быть естественной, т. е. отражать природную закономерность возникновения неоднородности нейронных популяций.
Практически вопрос сводится к выбору признаков, на основе которых следовало бы классифицировать нейроны. Нейроны неодинаковы по многим признакам. Какие из этих различий значимы в плане обсуждаемой задачи, а какими можно и нужно пренебречь?
<…> Легко убедиться, что ни одна из существующих классификаций нейронов не подсказывает ответа на эти вопросы. Нейроны классифицируют по размерам, по числу и длине отростков, по анатомическому положению, по роли в рефлекторной дуге и т. п. В частных случаях такие эмпирические классификации бывают полезными. Например, выводы об особенностях трофики, полученные на некоторых гигантских нейронах, вполне приложимы к другим, не изученным гигантским нейронам и вряд ли приложимы к малым. Однако признаки, по которым классифицируются здесь нейроны, это признаки эволюционно неустойчивые, изменчивые, зачастую количественные. На них вряд ли может основываться более или менее общая система, дающая ключ к пониманию качественного своеобразия разных нейронов.
<…> Накопленные сравнительные знания о нервных клетках вряд ли уже сейчас достаточны для построения хорошо разработанной системы нейронов. Эти знания всё еще фрагментарны, более или менее детальная информация о составе клеточных популяций имеется лишь для немногих нервных систем. Но вполне созрели условия для того, чтобы обсудить теоретические основания, на которых следует строить систему нейронов, имея в виду, что они должны отразить природную закономерность происхождения разнообразия нейронов.
Очертания этой закономерности – в том виде, в каком она нам представляется, – мы попытались сформулировать в следующих тезисах.
1. Гомологичные нейроны родственных нервных систем характеризуются сходством специфических качеств, иннервационных отношений и позиции. По мере уменьшения степени родства между организмами сначала утрачивается сходство позиции, затем – иннервационных отношений, но и в филогенетически далеких друг от друга нервных системах клетки, связанные общностью происхождения, продолжают обнаруживать сходство специфических признаков.
2. Качественная неоднородность нейронного состава не возникает в процессе филогенетической эволюции той или иной нервной ткани. В основе своей эта неоднородность есть отдаленное следствие происхождения нервной ткани из исходно разнородных элементов диффузной нервной системы.
3. Упомянутая исходная качественная разнородность есть результат происхождения разных групп нервных клеток от разных донервных тканевых источников.
Мы отдаем себе отчет в том, что сформулированные выше представления не самоочевидны, и постараемся по мере возможности их обосновать. Основной их смысл сводится к тому, что признается значительная филогенетическая устойчивость специфических (качественных) свойств нейронов. Отсюда вытекает, что естественная система нейронов должна иметь генеалогическую, а не какую-нибудь иную (например, функциональную) основу.
Генетический подход к построению системы нервных клеток ставит во главу угла вопрос о клеточном родстве. В отличие от традиции сравнительной морфологии, которая стремилась устанавливать гомологию нервных органов, мы подчеркиваем важность гомологизирования клеточных структур, полагая, что нервные органы имеют смешанное клеточное происхождение. При решении вопросов о родственных отношениях между клетками, относящимися к одной и той же или разным нервным системам, нейробиология может опереться на богатый теоретический опыт филогенетической морфологии.
Здесь уместно сослаться на специальную работу М. С. Гилярова [3], в которой рассматриваются современные представления о гомологии, в частности принятые в настоящее время критерии гомологии, выдвинутые Ремане. Этих критериев три. Критерий положения учитывает позицию структур в их отношении к другим сравнимым структурам. Критерий специального качества становится важным, когда позиции сравниваемых структур различны; при этом указывается, что сходство должно наблюдаться по разным качественным признакам. Наконец, критерий непрерывности помогает гомологизировать несходные структуры, если между ними имеются в сравнительном ряду образования, отвечающие первым двум критериям.
<…> Специфические нейроны часто меняют свое положение не изолированно, а вместе с комплексом окружающих нейральных структур: так обычно происходит при концентрации ганглиев. Это обстоятельство также облегчает использование критерия положения, подкрепляя его критерием специального качества.
<…> Сочетание разных критериев позволяет уверенно прослеживать ряды гомологичных клеток на большом сравнительном материале – от вида к виду, от семейства к семейству и т. д. Данные о гомологиях нейронов, полученные на аннелидах, членистоногих, моллюсках и, в меньшей степени, других типах беспозвоночных, рассматриваются нами в упомянутой выше обзорной статье [15]. Нет нужды добавлять, что и у позвоночных однозначные клетки проявляют сходные черты специфичности.
Проблема становится гораздо сложнее при попытках перейти от одного зоологического типа к другому. Здесь мы встречаемся со столь разными планами организации – в частности, нервной организации, – что использование критерия положения становится весьма затруднительным. Отсутствие промежуточных форм между типами делает неприменимым и критерий непрерывности в его приложении к клеточным структурам нервных систем. На первое место выдвигается критерий специфического качества. Но, пользуясь им, особенно важно помнить, что специфические признаки клеток могут быть одинаковыми не только в тех случаях, когда клетки имеют одинаковое происхождение. Отдельные сходные особенности могут возникать и развиваться у разных нервных клеток самостоятельно, вследствие аналогичных условий и направления функциональной специализации.
<…> Признав, что в процесс ганглионизации вовлекается неоднородная популяция нейронов, мы тем самым убеждаемся в древности их гетерогенности, истоки которой надо искать на диффузной стадии существования нервных систем. Это важный вывод. Диффузная нервная система древних многоклеточных признается начальным пунктом разных линий эволюции нервной организации. Следовательно, при построении разных композиционных планов нервных систем клетки черпались из одного и того же диффузного нейронного фонда. Естественно думать, что специфические группы нейронов этого исходного фонда должны обнаруживаться в самых разных линиях эволюции, т. е. что отдаленные клеточные гомологии должны иметь место.
Возникновение древней неоднородности нейронных популяций толкуется нами как следствие того, что клетки с нейральными свойствами появлялись независимо друг от друга в процессе дифференцирования разных ненервных клеточных образований. С этой точки зрения нервная система понимается как генетически сборное объединение клеток, вначале выполнявших локальные регуляторные функции, а затем объединившихся для взаимной координации. <…>
ЗаключениеМы привели некоторые доводы в пользу точки зрения, что естественная система нервных клеток должна иметь генеалогические основания. <…> В рамках этих взглядов обсуждена медиаторная специфичность нервных клеток, в которой мы усматриваем один из знаков их происхождения.
Неизбежная эскизность представленных соображений объясняется слабой разработанностью вопроса. Практически опущенной оказалась его онтогенетическая сторона. Читатель без труда заметит трудности, встающие перед предлагаемым истолкованием клеточной неоднородности нервной системы в связи с хорошо известным фактом, что у позвоночных вся нервная система развивается из эктодермальной закладки. Эти трудности лишь вскользь оговорены в статье замечаниями о возможных смещениях закладок и о независимом происхождении нейронов в разных производных эктодермы. До специального рассмотрения этой стороны вопроса известным утешением может служить указание М. С. Гилярова со ссылкой на Шпемана, что «эмбриологический критерий, выделенный многими исследователями, неадекватен решаемой проблеме гомологии» [3].
В общем, трудности, которые встают на пути работы по систематизации нейронов, не следует переоценивать. Задача вовсе не состоит в том, чтобы разложить все нейроны всех животных по каким-то полкам. Для начала достаточно определить руководящий принцип, и принцип, защищаемый в этой статье, состоит в том, что общностью свойств обладают нейроны одинакового происхождения.
Из списка литературы
[3] Гиляров М. С. Современные представления о гомологии // Успехи совр. биол. 1964. Т. 57. № 5. С. 300–316.
[15] Sakharov D. A. Cellular aspects of invertebrate neuropharmacology // Ann. Rev. Pharma-col. 1970. Vol. 10. P. 335–352.
1983
Нейротрансмиттер интегрирует мишени
[Тезисы доклада на симпозиуме «Физиологические механизмы детерминированных поведенческих реакций»] Сахаров Д. А. Организация гетерогенных нейронных систем // XIV съезд Всесоюзного физиологического общества. Тезисы докладов. Л.: Наука, 1983. Т. 1. С. 175–177При изучении клеточных механизмов поведения широко используют простые нервные системы беспозвоночных. В докладе на материале брюхоногих моллюсков рассматривается вопрос о роли клеточной гетерогенности в механизме управления поведением.
Свойство гетерогенности присуще всем реальным нервным системам. Более того, любая локальная нейронная система, выполняющая функцию управления, гетерогенна, то есть образована качественно разными клетками, специфичность которых выражается в способности продуцировать секрет определенного химического состава.
Рассмотрим пример конкретного поведения – «реакцию пробуждения» моллюска (нашим объектом служила виноградная улитка, сравнимые данные имеются для других гастропод). Улитку, находящуюся в состоянии спячки или укрывающуюся в раковине вследствие защитного рефлекса, можно побудить к деятельности подходящим раздражением. При этом наблюдается интегрированная поведенческая реакция, в которой различимы отдельные компоненты: включение генератора локомоции; включение генератора ритмических пищедобывательных движений радулы и глотки;
расслабление ретракторов, втягивавших ногу и щупальца; активация секреции слизи, необходимой для ползания по субстрату; учащение сердцебиений и т. д. Важнейший и остававшийся до сих пор незамеченным результат исследования клеточных механизмов заключается в том, что все компоненты этого поведенческого ответа обязаны посредничеству одного и того же медиаторного вещества – серотонина (5-НТ). При этом 5-НТ, секретируемый специфическими нейронами, управляет своими клеточными мишенями как контактно, так и дистантно: эффект 5-НТ на нейронный генератор жевательной моторики описывается в понятиях синаптической передачи, но при действии на некоторые другие мишени 5-НТ выступает в роли нейрогормона.
Из анализа клеточных механизмов следует, что 5-НТ является здесь фактором, интегрирующим поведение. Эта интегративная функция не обязательно осуществляется на каком-то определенном уровне иерархической структуры нервной системы моллюска: она реализуется и на уровне нейроэффекторной передачи (как, например, в случае управления сердцебиениями), и на уровне командного нейрона (управление моторикой радулы), и т. д. Существенно, что отдельные системы, участвующие в выполнении рассматриваемого поведенческого акта, в том или ином звене обеспечены такими рецепторами 5-НТ, которые позволяют этим системам отвечать на 5-НТ синергично. Разнообразие клеточных рецепторов 5-НТ и специфическое распределение этих рецепторов служат, таким образом, тому, чтобы разные клетки и органы участвовали в целостном поведении согласованно.