Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей

7.2.5.2. Гиперсоматотропинемия у взрослых (акромегалия)

Повышенная секреция СТГ у взрослых проявляется синдромом, который характерным образом изменяет внешность больного, и называется акромегалией.

Причины

Акромегалия возникает по следующим причинам.

• В 90 % случаев причиной акромегалии бывает аденома гипофиза, причём макроаденома чаще, чем микроаденома. Признаки локальной инвазии наблюдаются часто, но карцинома бывает редко.

• Гиперсекреция СТГ-РГ:

➧ гипоталамическая гиперсекреция;

➧ эктопическая секреция СТГ-РГ, например нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, лёгких или другой локализации.

• Эктопическая секреция СТГ встречается очень редко. Существует одно описание гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и одно – лимфоретикулеза.

• Наметился определённый прогресс в генетических исследованиях причин СТГ-секретирующих опухолей гипофиза – мутацию Gsa выявляют в 40 % опухолей. Она ведёт к аномалии G-белка, который обычно подавляет активность гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) соматотрофов.

В табл. 7.5 представлены другие причины повышенного уровня СТГ.

Таблица 7.5.

Дифференциально-диагностическая таблица гиперсекреции соматотропного гормона

Беременность

Боль

Героиновая наркомания

Длительное голодание

Истощение

Высокий рост у подростков

Пубертатный период

Сахарный диабет

Сердечная недостаточность

Стресс

Тяжёлые болезни

Хроническая печёночная недостаточность

ХПН

Симптомы

СТГ стимулирует в печени синтез ИРФ-1, повышение содержания которого в ответ на гиперсекрецию СТГ определяет в первую очередь клинические проявления гиперпродукции СТГ у взрослых (акромегалия), хотя СТГ сам по себе тоже стимулирует рост тканей. С другой стороны, ИРФ-1 может синтезироваться автономно опухолевыми клетками, что тоже будет проявляться теми же симптомами, что и гиперсекреция СТГ гипофизом

Следует заметить, что в схеме «Истории болезни» не предусмотрен раздел «Лицо», но при акромегалии оно столь характерно меняется, что эндокринологу целесообразно эти симптомы рассматривать отдельно.

После выхода на экран мультипликационного фильма «Шрек», в котором внешний вид героя явно списан с типичной клинической картины акромегалии (за исключением формы ушей и цвета кожи), лицо больного акромегалией можно теперь охарактеризовать как «шрекоподобное».

Симптомы и объективные признаки гиперсоматропинемии, сгруппированные по системам, представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6.

Симптомы гиперсоматотропинемии

Таблица 7.7.

Причины макроглоссии (подробное описание генетических синдромов представлено на сайте Genetic Home Reference http://ghr.nlm.nih.gov/)

Акромегалия

Гипотиреоз

Синдром Беквита-Видеманна (Beckwith-Widemann; макросомия, висцеромегалия) – сочетается с гипогликемией и образованием опухолей (подробное описание в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition/beckwith- wiedemann-syndrome)

Синдром Simpson Golabi Behmel (макросомия и почечные костные нарушения; подробное описание в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/ condition/simpson-golabi-behmel-syndrome)

Амилоидоз языка (первичная или вторичная миелома)

Локальное поражение языка, например кровоизлияние

Синдром Дауна

Биохимия крови и мочи

При гиперсекреции СТГ возможно снижение уровня мочевой кислоты сыворотки крови.

Существенно больше биохимических параметров повышается (табл. 7.8).

Таблица 7.8.

Повышение лабораторных биохимических показателей при гиперсекреции соматотропного гормона

Инструментальное обследование

Для акромегалии характерна висцеромегалия, чем и обусловлен ряд инструментальных признаков (табл. 7.9).

Таблица 7.9.

Патологические изменения, выявляемые инструментально у больных с повышенной секрецией соматотропного гормона/инсулиноподобного ростового фактора 1 (акромегалия)

Гормональное обследование и диагностические тесты

При характерных внешних проявлениях болезни установление предварительного диагноза акромегалии (гиперсекреции СТГ) не представляет особого труда, но его следует верифицировать специальным лабораторным исследованием.

Наиболее надёжным диагностическим тестом в настоящее время считают ПТТГ, обычно с 75 г декстрозы (Глюкозы♠). Методика проведения ПТТГ для диагностика акромегалии отличается от методики диагностики скрытого сахарного диабета.

• В последнем случае кровь для исследования концентрации глюкозы берут до теста и через 2 ч после приёма 75 г декстрозы (Глюкозы♠), и в тесте исследуют только глюкозу в крови.

• Для диагностики гиперпродукции СТГ в ПТТГ исследуют только СТГ (но не содержание глюкозы крови), и уровень СТГ определяют до теста и каждые 30 мин в течение 2 ч. В ПТТГ оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который не обязательно наблюдается в конце теста, а может быть и в промежуточной точке. В точке минимального значения (надир) уровень СТГ у здорового человека ниже 1 нг/мл (<1 мЕД/л) и часто вообще близок к нулю. У больных акромегалией уровень СТГ в ПТТГ не только не снижается менее 1 нг/мл, но даже может повышаться. Ложноположительные результаты возникают при ХПН или печёночной недостаточности, истощении, героиновой наркомании, у подростков (за счёт физиологической гиперпродукции в подростковом возрасте).

В ПТТГ, когда его проводят с 75 г декстрозы (Глюкозы♠), желательно исследовать и уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч, чтобы не пропустить скрытых нарушений углеводного обмена (сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе, которые при акромегалии выявляют в несколько раз чаще, чем среди общей популяции).

Тощаковое исследование СТГ для диагностики его гиперсекреции недостаточно надёжно из-за большой его вариабельности. Вместе с тем уровень СТГ у нелеченых больных в случайно взятой в течение дня пробе крови <1 мЕД/л исключает акромегалию. Исследование содержания СТГ 4–5 раз в течение дня рекомендовано в качестве оценки эффективности хирургического лечения или радиотерапии, а также для оптимизации подавляющей секрецию СТГ дозы аналога соматостатина.

Более надёжным является исследование натощак ИРФ-1, секреция которого достаточно стабильна. Уровень ИРФ-1 сопоставляют с возрастной нормой (табл. 7.10), но следует заметить, что у некоторых больных содержание СТГ может быть повышенным, а ИРФ-1 – нормальным (резистентность к действию СТГ). Так что нормальный уровень ИРФ-1 не исключает акромегалии, и при наличии явных клинических признаков акромегалии в этом случае настоятельно рекомендуют проведение ПТТГ.

Таблица 7.10.

Нормальные значения инсулиноподобного ростового фактора 1 в крови в зависимости от возраста

ИРФ-связывающий протеин 3. Его концентрация коррелирует с уровнем ИРФ-1, и исследование содержания ИРФ-связывающего протеина 3 можно использовать как для диагностики, так и для мониторирования результатов лечения. Хотя как диагностический тест этот метод уступает исследованию ИРФ-1.

Исследование СТГ-РГ проводят в тех редких случаях, когда предполагают, что источник повышенного содержания СТГ – чрезмерный синтез СТГ-РГ, например, нейроэндокринной опухолью лёгкого или поджелудочной железы.

При макроаденоме гипофиза необходимо исследование других тропных гормонов для исключения гипопитуитаризма.

Сывороточный кальций. У некоторых больных развивается гиперкальциемия вследствие повышенного содержания витамина 1,25(OH)2D3, так как СТГ стимулирует образование почечной 1а-гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома множественных эндокринных новообразований 1-го типа (МЭН-1), особенно у молодых больных, и сопутствующего гиперпаратиреоза. В случае выявления нарушений кальциевого обмена или при молодом возрасте пациентов желательно исследование ПТГ и кальцитонина, а также генетические исследования.

Акромегалия может сочетаться с другими эндокринными синдромами и болезнями (МЭН-1, в частности), что требует специального обследования в этих направлениях.

В свете того, что в 40 % случаев происходит смешанная секреция опухолью СТГ/пролактина, рекомендуют у всех больных исследовать содержание пролактина.

Патогенез симптомов и признаков

Благодаря ростовому действию СТГ/ИРФ-1 увеличивается линейный рост тела, когда зоны роста не закрыты (гигантизм). При закрытии зон роста основные проявления связаны с увеличением массы мягких тканей, которые клинически наиболее заметны на дистальных концах тела (акромегалия) – кисти, стопы, лицо. Увеличение морщинистости кожи происходит за счёт её роста. Увеличение массы мягких тканей проявляется такими симптомами, как увеличение носа, ушных раковин, объёма пальцев рук, кистей, стоп, а также языка, мягких тканей назофарингеальной области (храп и синдром ночного апноэ). Рост мягких перисуставных тканей приводит к развитию артропатии.

Такие мягкотканные органы, как сердце, печень и почки, также увеличиваются. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется артериальной гипертензией (у 40 % больных), застойной сердечной недостаточностью (преимущественно за счёт недостаточности клапанов сердца), ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными болезнями.

Рост мягких тканей, а также их отёчность могут сдавливать узкие нервные каналы, например карпальный, что проявляется соответствующим карпальным туннельным синдромом (у 40 % больных).

Макроаденома при больших размерах может разрушать ткани аденогипофиза, что приводит к гипопитуитаризму, а при её прорастании за пределы турецкого седла в направлении хиазмы сужаются поля зрения.

СТГ стимулирует почечную 1а-гидроксилазу, что повышает уровень метаболита витамина D – 1,25-дигидроксикальциферола, а соответственно, экскрецию кальция с мочой. Гиперкальциемия может быть и следствием редкого сочетания акромегалии и гиперпаратиреоза (синдром МЭН-1). В результате гиперкальциемии и гиперкальциурии может развиться почечно-каменная болезнь. Указанные нарушения активируют костный метаболизм, что в конечном итоге способно привести к потере костной массы и, соответственно, к развитию остеопороза. Как следствие, повышается риск переломов.

Повышенная потливость (у 80 % больных), вероятно, связана с увеличением потовых желёз или гиперметаболизмом.

Дегенеративный артрит вторичен по отношению к росту костной ткани и мягких тканей сустава.

Артериальная гипертензия, видимо, связана с соль-задерживающим эффектом СТГ.

Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе (40 % больных) или сахарный диабет (20 % больных) – следствие контринсулинового действия СТГ.

Галакторея связана или с лактогенным действием самого СТГ, или со смешанной секрецией опухолью СТГ и пролактина, а также может быть проявлением травмы ножки гипофиза макроаденомой гипофиза и растормаживания секреции пролактина лактотрофами.

Ночное обструктивное апноэ обусловлено гиперплазией и отёком мягких тканей носоглоточной области.

Повышенная частота образования полипов и рака толстой кишки связана со стимуляцией деления клеток, особенно быстро обновляющихся клеток кишечника.

Повышенная экскреция кальция с мочой и образование камней в почках (с частотой до 80 %) могут быть связаны с повышением уровня 1,25(OH)2D3, так как СТГ стимулирует активность почечной 1а-гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома МЭН-1 и сопутствующего гиперпаратиреоза.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

Гиперсоматотропинемия может сопровождаться следующими заболеваниями, состояниями и осложнениями.

• Акромегалия.

• Гипофизарный гигантизм.

• Опухоль гипофиза с супраселлярным ростом.

• Ишемический некроз гипофиза.

• Пангипопитуаризм.

• Вторичная надпочечниковая недостаточность.

• Вторичный гипогонадизм у женщин и у мужчин.

• Бесплодие у женщин.

• Импотенция/эректильная дисфункция.

• Гинекомастия.

• Первичный гиперпаратиреоз.

• МЭН-1 (семейная форма).

• Чёрный акантоз.

• Гиперпигментация.

• Миопатия вторичная, неспецифическая.

• Карпальный туннельный синдром.

• Тендопатия.

• Акромегалоидная артропатия.

• Остеоартрит коленных суставов.

• Остеоартрит у молодых.

• Дегенеративный остеоартрит.

• Псевдоподагрический артрит.

• Пяточная шпора.

• Нарушение прикуса.

• Метаболические костные болезни.

• Синдром ночного апноэ (обструктивный тип).

• Кардиомиопатия.

• Артериальная гипертензия.

• Органомегалия.

• Периферическая полинейропатия/полиневрит.

• Синдром спинального стеноза.

• Локтевая нейропатия.

• Нейроартропатический сустав Шарко.

• Поражение перекреста зрительного нерва.

• Сахарный диабет/нарушение толерантности к глюкозе/тощаковая гипергликемия.

• Гипертриглицеридемия.

• Гиперкальциемия.

• Гиперкальциурия.

• Гиперкалиемия.

• Гипернатриемия.

• Гиперфосфатемия.

• Синдром Рейно.

Лечение

Определение эффективности лечения

В эпидемиологических исследованиях показано, что целевое значение СТГ должно составлять менее 5 мЕД/л, так как при таком уровне СТГ смертность среди больных акромегалией снижается до среднепопуляционного уровня.

В некоторых исследованиях было показано, что нормализация уровня ИРФ-1 также сопровождается снижением смертности, но отсутствие для ИРФ-1 эпидемиологических данных не позволяет принять исследование содержания ИРФ-1 как основной тест для оценки эффективности лечения.

Относительно смертности больных акромегалией отмечена корреляция между уровнем СТГ <1 мЕД/л в ПТТГ и СТГ натощак менее 5 мЕД/л.

Риск рецидива акромегалии повышается, когда надир в ПТТГ выше целевого значения (1 мЕД/л), даже если уровень ИРФ-1 нормальный.

Лекарственные препараты

Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у 60 % больных акромегалией, а приблизительно у 40 % больных достигаются целевые значения СТГ <1 мЕД/л. В настоящее время производят пролонгированные аналоги соматостатина, которые вводят 1 раз в месяц или реже. У больных акромегалией, у которых нет признаков компрессии опухолью гипофиза, а также у пациентов с повышенным уровнем СТГ после операции или радиотерапии пролонгированные аналоги соматостатина могут быть основным методом лечения.

Агонисты допамина могут снижать уровни СТГ и ИРФ-1, но очень редко нормализуют (<10 %). В последнее время показано, что каберголин эффективнее бромокриптина, и с его помощью удаётся нормализовать содержание ИРФ-1 у 30 % больных.

Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант✗) нормализует уровень ИРФ-1 более чем у 90 % больных, но концентрация СТГ при этом может повышаться. В широкой клинической практике его пока не используют, так как совсем недавно получено разрешение на его применение в России.

Транссфеноидальная хирургия

В большинстве эндокринологических центров рассматривают как лечение первого выбора.

Излечение регистрируют в 40–90 % случаев при микроаденоме и в 10–50 % – при макроаденоме, и на этот процент значительно влияет мастерство хирурга.

Радиотерапия

Используют в качестве резервного лечения при неуспехе хирургического лечения.

Так как после облучения уровень СТГ снижается медленно, в течение нескольких лет, то пока уровень СТГ не достигнет целевых значений, назначают пролонгированные аналоги соматостатина.

7.3. Нарушение секреции гормонов нейрогипофиза

7.3.1.2. Симптомы

В табл. 7.11 представлены симптомы и признаки НД.

Таблица 7.11.

Симптомы несахарного диабета

7.3.1.3. Биохимия крови и мочи

Изменения биохимических показателей при гипосекреции АДГ представлены в табл. 7.12.

Таблица 7.12.

Изменения биохимических показателей при гипосекреции антидиуретического гормона