Инсульт. Нарушение мозгового кровообращения

Почечный механизм проявляет активность в узком диапазоне – от 100 до 65 мм рт. ст. В основном включается при острой гипотензии.

ЮГА выделяет ренин, который в норме на 80 % находится в неактивном состоянии (проренин). Ренин является протеолитическим ферментом – аспартилпротеазой. Допускается, что активизация проренина осуществляется почечным калликреином. Поврежденные почки, в отличие от здоровых, секретируют преимущественно активный ренин, но повреждение не влияет на выделение проренина.

Ренин взаимодействует с плазменным белком П2-глобулином (тетрадекапептидом), называемым субстратом ренина или ангиотензиногеном. В результате образуется ангиотензин I (декапептид).

Ангиотензин I под влиянием ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) превращается в ангиотензин II. АКФ является дипептидилкарбоксипептидазой, отщепляющей с С-концевого участка молекулы ангиотензина I 2 аминокислотных остатка. Дигидропептидилкарбоксипептидаза выполняет 2 функции:

1) функцию АКФ;

2) функцию кининазы II – инактивацию брадикинина в результате отщепления с С-конца двух аминокислотных остатков.

Кроме того, АКФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р, энкефалинов, t– цепи инсулина, t-липотропина, рилизинг фактора лютенизирующего гормона.

АПФ (дипептидилкарбоксипептидаза) идентична кининазе II, вызывающей разрушение брадикинина.

В соматической форме АКФ имеются 2 активных центра, гомологичных домена: в N– участке, C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и химическая структура N и C доменов неодинаковы. C-домен катализирует расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.

Ингибиторы АКФ различаются по силе и избирательности связывания с активными центрами в молекуле соматической формы АКФ: каптоприл имеет сродство с N-доменом, лизиноприл – с C-доменом, трандолаприл – с обоими.

В микрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum. Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых гликопротеидов. Важнейшая роль легких в превращении А! в АП обусловлена богатой их васкуляризацией и тем, что вне легких АП не подвергается инактивации.

Физиологические эффекты А-II, опосредованные АТ1 и АТ2 рецепторами – ангиотензиновыми рецепторами первого и второго типов

Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты. А II опосредованы АТ1-рецепторами. Все они способствуют повышению АД, развитиюгипертрофии левого желудочка, утолщению стенок артериол, что способствует уменьшению их просвета. Эффекты АН, которые опосредуются АТ2 рецепторами, – вазодилятация и торможение пролиферации клеток, в том числе кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток. Таким образом, через АТ2-рецепторы АТП частично ослабляет свои эффекты.

АТ1-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек опосредуют механизмы обратной отрицательной связи в ренин-ангиотензиновой системе. Поэтому в условиях блокады АТ1-рецепторов в результате нарушения этих механизмов обратной отрицательной связи увеличивается синтез ангиотензиногена печенью и секреция ренина клетками ЮГА. То есть при блокаде АТ1-рецепторов происходит реактивная активация ренин-ангиотензиновой системы, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в условиях блокады АТ1-рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты стимуляции АТ:-рецепторов.

Третий механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов объясняется повышением образования ангиотензина (I-7), обладающего вазодилятирующими свойствами, – он образуется из А-I под действием нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой эндопептидазы. АТ (I-7) обладает, пaомимо вазодилятирующего, натрийуретическим свойствами, которые опосредуются простагландинами, простацилинами, кининами, эндотелиальным релаксирующим фактором. Эти эффекты обусловлены воздействием на АТх.

Влияние АТ-II на функцию и структуру клетки

Белки РААС и их генетические детерминанты

Интегральная система регуляции АД включает:

1) цепь почки – кора надпочечников (альдостерон) – консервация ионов натрия – жидкая среда организма;

2) депрессорные механизмы, сосредоточенные в мозговом слое почек и стенках резистивных сосудов.

Помимо циркулирующей в крови (эндокринной системы), имеются местные системы ренин – AII, оказывающие аутокринные («на себя») и паракринные («на соседние клетки») влияния, изменяющие локальные тканевые функции.

Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной) системами нет четкой связи. Локальные системы способны оказывать длительное воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость. Тканевые системы в большей степени участвуют в осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят образование АП на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии гладкомышечных клеток и поперечно-полосатой мускулатуры миокарда.

Воздействие А11 на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая функция интегрирующей, длительно действующей системы регуляции. Усиление реабсорбции натрия обеспечивается двумя механизмами:

1) непосредственным воздействием А II на почечные канальцы;

2) опосредованным усилением секреции альдостерона клетками клубочкового слоя коры надпочечников.

Системы регуляции АД

Данные системы не антагонистичны в функциональном плане.

Выявлены значительные гетерогенность и разнонаправленность действия различных типов α– и β-АР. В пределах системы простагландинов имеются как вазоконстрикторные (простагландины ПГ-F2α, ТХ-А2), так и вазодилятаторные субстанции.

Эндотелиальные системы состоят из прессорных компонентов (эндотелинов) и депрессорных. При ЭГ взаимодействие прессорной и депрессорной систем рассогласовано. Вначале, при лабильной гипертензии, повышается активность как прессорных, так и депрессорных систем с преобладанием первых, далее активность и тех и других систем снижается – прессорных до нормы, а депрессорных ниже нормы (этим центрогенная теория объясняет феномен стабилизации гипертензии).

Механизм «давление – натрийгидроурез» в норме является депрессорным, в условиях патологии способствует стабилизации АГ.

Имеется связь между потреблением поваренной соли и артериальной гипертензией. Но между количеством потребляемой поваренной соли и высотой АД имеется лишь слабая корреляция.

У крыс линии SHR резко усилен солевой аппетит, что может быть подавлено блокадой ренин-ангиотензиновой системы. Можно предположить и вторичное увеличение потребления соли в условиях гипертензии и высокой активности А-II.

При высоком артериальном давлении увеличивается натрийурез и гидроурез (при повышении АД от 100 до 150 мм рт. ст. натрий-, гидроурез увеличивается в 3 раза). Этот механизм есть следствие изменения канальцевой реабсорбции в тубулярных сегментах почечной медуллы и сохраняется на изолированной почке. Решающую роль играет интерстициальное гидростатическое давление.