Борьба со старением, или Не все мы умрем…

В этом разделе показано, что, подобно музыканту, который берёт аккорды на рояле, эпигенетика включает и выключает различные группы генов. Это определяет форму и функции каждого типа клетки, то есть эпигенетика задает программу развития человеческого организма из одной клетки. Мы узнаем, как из клеток образуются ткани, из тканей – органы, из органов – системы жизнеобеспечения и управления клеточным сообществом.

1.1.1. Человек как управляемое сообщество клеток

Человек, как и всякий живой организм, состоит из клеток, являющихся относительно самостоятельными существами. Клеточная теория играет в биологии заглавную роль. К счастью, как и всякая великая теория, она довольно проста и может быть передана в следующих четырех положениях:

1) все живые организмы состоят из одной или нескольких клеток;

2) основные химические реакции, происходящие в живых организмах, локализованы внутри клеток;

3) все клетки происходят из других клеток;

4) в клетках в молекулах ДНК содержится наследственная информация, которая передается от одного поколения к следующему.

Рис. 1.1.1. Клетки тела человека

Все клетки человека, а их у среднего по весу человека около 60 трлн, произошли от одной клетки, образовавшейся из яйцеклетки и сперматозоида при зачатии.

Все клетки человека имеют одну и ту же ДНК с одинаковой наследственной информацией. Однако клетки печени разительно отличаются от нервных клеток (нейронов), а клетки мышц – от клеток крови (рис. 1.1.1).

Если ДНК, инструкция построения всего организма и каждой отдельной клетки, одинакова для всех клеток, откуда же такое их разнообразие? Ответ заключается в том, что форму клетки и ее функционирование определяет не набор генов, зашифрованных в ДНК, а активация или дезактивация тех или иных групп генов, (по-научному, экспрессия генов). То есть гены во всех клетках одни и те же, но в одних работает одна небольшая группа генов, в других – другая, и именно это определяет облик клетки и ее работу.

Если генетика изучает сами гены, то эпигенетика исследует закономерности экспрессии (активности) генов. Существует несколько механизмов включения и выключения, усиления и замедления работы конкретных генов. Если геном играет в клетке роль клавиш пианино, где гены – клавиши, то эпигенетические факторы – музыкант, нажимающий на эти клавиши и создающий мелодию. При этом эпигенетика может просто включить или выключить ген, а может включить его на 10, 50 или 75 %. То есть она может плавно менять интенсивность работы гена. В каждом типе клетки включены вполне определенные гены (эпигенетика берет аккорд), а остальные сильно приглушены или выключены. Именно определенный аккорд работающих генов создает тот или иной тип клетки по форме и функциям (почки, печень, мускулы, мозг и т. д.).

Каждый тип клеток соответствует своему эпигенетическому аккорду, локализуется в определенном органе и выполняет необходимые всему организму функции. Всего в теле человека функционирует около 230 типов клеток. Например, миоциты – клетки мышц, кардиомиоциты – сердца, нейроны – нервной системы и мозга, эритроциты, лейкоциты и тромбоциты – клетки крови и т. д. Некоторые наиболее распространенные названия клеток полезно запомнить. Мы будем вводить эти названия постепенно и расшифровывать их так, чтобы легче было запомнить.

Как и внешний вид клеток, их функции и сама жизнь очень различны. Например, клетки мозга (нейроны) и клетки сердца (кардиомиоциты) живут с человеком всю его жизнь и почти не обновляются[5]. Клетки печени обновляются примерно каждые 150 дней, то есть печень «рождается» заново один раз в пять месяцев. Она способна восстановиться полностью, даже если в результате операции человек потерял до двух третей органа. А вот клетки кожи, желудка, внешние клетки легких, языка и т. д., находящиеся в местах соприкосновения с внешней средой, живут всего несколько дней.

Рис. 1.1.2. Времена обновления органов человека[6]

Клетки, как люди или муравьи, общественные живые организмы. Каждая из них, а их в одном человеке примерно в десять миллионов раз больше, чем всё человечество, живет своей жизнью, возможно со своими стремлениями. Однако по сравнению с человеком и даже муравьем клетка гораздо более специализирована и подчинена общим интересам сообщества клеток и организма. Клетки, подобно муравьям и другим общественным насекомым (пчелам, термитам), обмениваются друг с другом сообщениями. Только муравьи используют для этого феромоны[7], а клетки – другие сигнальные молекулы.

Клетки очень альтруистичны, они гораздо больше, чем люди, действуют на благо всего сообщества клеток, а не для получения индивидуальных выгод. Клетки готовы отдать жизнь в интересах сообщества клеток, которым, по существу, и является наш организм. Такое поведение характерно для многих общественных насекомых, некоторых животных и даже людей. Только люди в этом случае считаются героями, а для клеток это нормальное поведение. Клетка по сигналу извне или по внутренней команде кончает жизнь самоубийством, которое называется красивым по звучанию и смыслу словом апоптоз (в переводе с древнегреческого «опадание листьев»). Такой сигнал подается, если клетка сильно повреждена, например произошли опасные для организма мутации, то есть повреждения ДНК, или в клетку пробрался и установил над ней контроль чужеродный организм.

На поверхности каждой клетки имеется множество рецепторов, чаще всего белковых молекул, которые, связываясь с внешней сигнальной молекулой, реагируют на пришедший в клетку сигнал. Рецепторы заменяют для клетки органы чувств: глаза, уши и т. д. Среди внешних рецепторов есть рецептор смерти. Когда с ним связывается специальная сигнальная молекула, этот рецептор передает команду на производство белков смерти, запускающих целый каскад реакций, осуществляющих плановую разборку клетки на запасные части, которые быстро (за 2–3 часа) поглощаются и в дальнейшем используются другими клетками. Это естественное окончание жизни поврежденной или старой клетки.

Как мы уже говорили, жизнь многих типов клеток коротка. Часть клеток не хочет подчиняться этому правилу и восстает против него. После ряда мутаций уже испорченная ими и не пригодная для функционирования клетка получает сигнал на самоуничтожение, но игнорирует его и продолжает жить и делиться, воспроизводя себе подобных. Более того, восставшие клетки для самообеспечения стимулируют образование собственной кровеносной системы, организуют свою систему обороны и становятся как бы самостоятельным растущим органом. Так появляется раковая опухоль. Клетки опухоли часто отрываются от нее и через кровь попадают в другие части организма, образуя там свои растущие колонии – метастазы. Это, конечно, мешает работе всего организма и ведет к его гибели.

Да, стремление к бессмертию некоторых, заметим, уже негодных клеток опасно для организма в целом. Возможно, так же обстоят дела и с человеческим обществом, если к бессмертию устремляются негодяи. Однако в человеке есть «вполне порядочные» бессмертные клетки. Их называют стволовыми.

1.1.2. Как организм развивается из клетки

Как известно, все клетки (40–80 трлн клеток в зависимости от размеров самого человека) происходят, в конечном счете, от одной клетки, образовавшейся от слияния сперматозоида мужчины и яйцеклетки женщины (зигота[8]). Это слияние может происходить как в теле женщины, так теперь и в пробирке. Это всем уже хорошо известное ЭКО, или экстракорпоральное оплодотворение, «дети в пробирке».

В первые сутки включены (экспрессированы) только 7 генов. Клетка делится на две клетки (бластомеры). За вторые сутки после оплодотворения работают уже 32 гена и образуются четыре клетки, за третьи – 129 генов[9], образуется восемь клеток (бластомеров). Все эти полученные в результате дробления исходной клетки восемь клеток одинаковы по размеру и обладают одним замечательным свойством. Из каждой из них при определенных условиях может получиться любая клетка организма (плюрипотентность). Эти клетки, называемые эмбриональными стволовыми клетками, очень ценны. Можно, например, взять любую из них, сделать с ней различные генетические манипуляции, например вставить или вырезать ген и пересадить его в матку. Из этой клетки может вырасти генетически измененный организм[10].

При дальнейших делениях образующиеся клетки уже утрачивают замечательную возможность превращаться в любой из более чем 200 типов клеток. Из все-, или плюрипотентных они становятся много-, или мультипотентными, то есть сохраняют потенцию, возможность превращаться в определенную группу типов клеток. Например, мезенхимальные стволовые клетки способны превращаться (дифференцироваться) в клетки костной ткани, хрящевые и жировые клетки, а гемопоэтические стволовые клетки дают начало всем клеткам крови: хорошо известным по анализам крови моноцитам, нейтрофилам, эритроцитам, тромбоцитам и др. Превращения, или дифференцировка, могут идти в несколько ступеней. Каждая дифференцировка снижает возможности превращения, или потенцию, клетки. Клетка остается стволовой, если она сохраняет способность к дифференцировке и производству специализированной, или функциональной, клетки (в дальнейшем мы будем называть функциональными клетки, не являющиеся стволовыми и выполняющими в организме определенные функции). Часто стволовая клетка может порождать только один тип специализированной клетки. Например, клетка иммунной системы моноцит порождает только макрофаг.

Стволовые клетки играют роль клеточного резерва в организме человека. Они обитают в определенных нишах, представляющих собой места обитания множества стволовых клеток, которые физически поддерживают эти клетки и служат как бы интерфейсом между подсознанием и самими клетками. При необходимости мозг дает команду на активизацию клеток, находящихся в нише, и они направляются для замены старых или поврежденных специализированных клеток. Стволовые клетки могут быть также активированы по межклеточному сигналу, полученному от других клеток.

Стволовые клетки при делении могут произвести две соответствующие функциональные клетки, например клетки крови, или одну функциональную и одну такую же стволовую клетку. С возрастом доля стволовых клеток в общем количестве клеток человека быстро убывает. Если в младенчестве у нас одна стволовая клетка приходится на 10 тысяч специализированных, то в старости уже одна на сто миллионов. Это в 100 раз меньше, чем у взрослого человека в рассвете сил.

Возможно, потеря или израсходование стволовых клеток – одна из причин старения организма. Получить стволовые клетки из обычных специализированных, или, как их еще называют, соматических клеток[11], оказалось технологически не слишком трудно. Для этого достаточно в клетку, например, кожи или другого органа ввести четыре фактора транскрипции[12], открытых японским ученым Яманаки. Преобразованные в стволовые клетки соматические клетки, в отличие от эмбриональных стволовых клеток, называют индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками. Подобно эмбриональным клеткам, они могут дифференцироваться практически в любые клетки организма. За это открытие Синъя Яманаки в 2012 году удостоился Нобелевской премии.

Итак, экспрессия группы генов, эпигенетический аккорд, активирующий одни гены и выключающий другие, может не только создавать различные типы специализированных клеток, но и превращать специализированные клетки в стволовые, как бы обращая время вспять.

Мы выяснили, что для того, чтобы стволовая клетка стала определенной специализированной клеткой, например клеткой печени, необходимо активировать строго определенный набор генов. Для этого, по аналогии с факторами Яманаки, достаточно активировать определенные факторы транскрипции.

Основные регуляторные участки генов называются промоторами (легко запомнить: промотор – тот, кто продвигает проект, идею, товар) и энхансерами (enhancer по-английски «усилитель»). Промотор дает старт для транскрипции, то есть созданию РНК по образу и подобию гена (это мы обсудим подробно в следующей главе). Энхансер – усилитель работы гена, который может в несколько раз увеличить его транскрипцию, то есть получить не одну, а множество РНК-копий гена.

Ученым удалось проследить за активностью промоторов и энхансеров более чем в 190 типах клеток человека и идентифицировать 180 тыс. промоторов и 44 тыс. энхансеров. Установлено, что типы клеток различаются активностью регуляторов транскрипции или экспрессии генов. То есть для каждого типа клеток характерны свой эпигенетический профиль, или аккорд (набор активных генов), и специфические для этого типа регуляторы транскрипции (промотеры и энхансеры).

Когда при очередном делении клетки нужно произвести клетку нового типа, например той же печени, в той части делящейся стволовой клетки, которой суждено стать клеткой печени, должны быть запущены соответствующие регуляторы транскрипции (транскрипционные факторы, промотеры и энхансеры), которые активируют и усилят нужный набор генов, соответствующий эпигенетическому профилю печени. При этом для многих таких превращений уже известны необходимые регуляторы.

Остается один, но, может быть, самый главный вопрос: как эта часть делящейся стволовой клетки узнает, что именно она должна стать клеткой печени? Значит ли это, что есть план или чертеж, по которому идет строительство организма?

Мы все привыкли к планам, проектам, чертежам и конструкциям. На первый взгляд, без них невозможно собрать такую сложнейшую конструкцию, как человеческий организм. Но где может находиться этот план или чертеж? Ответ может быть только один: всё в той же клетке. Больше негде! А в клетке есть только одно место, где хранится вся информация, – ядро клетки, а точнее ДНК. Эта огромная, состоящая из 3 млрд нуклеотидов (условных знаков, букв, в следующей главе мы опишем их подробнее) молекула содержит информацию о конструкции всех образуемых в клетке белков (в следующей главе мы подробно на этом остановимся). Белки играют в клетке роль регуляторов и отвечают за скорости всех проходящих в клетках химических реакций. Значит, активируя те или иные гены, генерирующие белки, можно регулировать все химические процессы в клетке и, следовательно, ее структуру и функцию. Однако за генерацию белков отвечает только примерно 1,5 % всех входящих в ДНК нуклеотидов.

Что кодируют оставшиеся 98,5 % нуклеотидов, достоверно пока неизвестно. Эту часть ДНК раньше ошибочно именовали «мусорной». Последние годы открывается важная, если не важнейшая, роль этой части ДНК. По всей вероятности, именно в этой части ДНК содержится программа построения всего организма. Конечно, эта программа не может иметь формы чертежа или плана. Простые математические расчеты показывают, что хранить информацию в такой форме в клетке невозможно, для этого нужно на порядки большее количество носителей информации.

Однако в математике и информатике известны другие формы представления знаний и программ развития. В системах искусственного интеллекта часто используется язык продукционных правил. Они имеют форму «если (условие) – то (событие)» и описывают знания в виде взаимосвязей «причина – следствие», «явление – реакция», «признак – факт» и т. п. Уже получили распространение языки программирования, хорошо приспособленные для описания системы продукционных правил.

Подобные правила часто используют в медицине. Собственно, современный подход к медицинским рекомендациям, основанный на стандартах, фактически состоит из продукционных правил. Например, если у пациента боль в горле, одновременно температура выше 37,5 и миндалины воспалены (покраснение) или трудно глотать, то диагноз – ангина и необходимы постельный режим и прием соответствующих лекарств.

По всем признакам, примерно так действует делящаяся клетка. Она как-то собирает доступную ей информацию, проверяет выполнение ряда условий, и на их основании активизируются или нет транскрипционные факторы, превращающие часть делящейся клетки в клетку, например, печени.

На основании какой же информации клетка может «принять решение» о начале превращения? Сразу скажем, что ни эта информация, ни сама программа развития организма науке пока неизвестны. В отрасли биологии, именуемой биологией развития, существуют только очень приблизительные гипотезы о программе развития человека из клетки. Однако в том, что, во-первых, такая программа существует и, во-вторых, она как-то закодирована в ДНК клетки, ученые не сомневаются.

Клетка имеет очень пластичную форму, напоминающую амебу или медузу. Она хорошо чувствует непосредственное окружение и может двигаться для того, чтобы занять более удобное положение. На поверхности клеток имеются отросточки – некоторые подобия рук (или ног), называемые псевдоподиями. При помощи этих отростков, похожих на щупальца, клетка может ощупывать свое окружение и переползать с места на место. Натяжение псевдоподий, нащупавших некоторый внешний объект, передается клетке и несет определенную информацию. Таким образом, клетка по сигналам от рецепторов на поверхности клетки и псевдоподий может получать информацию о своем положении относительно других клеток и межклеточных структур.

Клетки ведут активную общественную жизнь, постоянно обмениваясь сигналами (сигнальными молекулами). Эти сигналы клетка воспринимает через рецепторы и оценивает при «принятии решения» о превращении. Внешние рецепторы измеряют концентрации и перепады концентраций вне клетки, а внутренние – внутри клетки, причем в разных ее частях. По изменению концентраций некоторых химических веществ клетка может судить о числе делений, отделяющих эту клетку от первоначальной (зиготы). Кроме того, в клетке имеются встроенные счетчики числа делений (теломеры), о которых мы подробно будем говорить в следующей главе.

Анализируя имеющуюся у клетки информацию, мы можем представить себе структуру программы делящейся клетки в следующем виде:

ЕСЛИ прошло 23 деления И ЕСЛИ концентрация вещества А достигла 25, И ЕСЛИ концентрация вещества Б в левой части клетки меньше 100, И ЕСЛИ справа соседей нет и есть свободно пространство, ТО нужно активизировать регуляторы Р1, Р22 и Р45, которые создадут эпигенетический профиль клетки ПЕЧЕНИ.

Еще раз подчеркнем, что программа развития организма человека пока науке не известна, но мы уже можем представить себе ее вероятную структуру. Эта программа должна быть одинакова для всех клеток, но действует она в зависимости от истории клетки и ее окружения по-разному.

Как мы уже отмечали, клетки занимают в организме человека главное место. Можно даже сказать, что практически всё, что есть в организме человека, – клетки, произведенные клетками вещества и различные объединения взаимодействующих клеток.

1.1.3. Как клетки формируют тело человека

Человечество существенно преобразовало Землю, приспособив ее для своей жизни. Ныне всю планету опутывают сети дорог, линий связи, электропередач, газопроводов. В узлах этих сетей расположены города, села, заводы, электростанции, другие объекты инфраструктуры и производства.

Примерно таким же образом сообщество клеток обустраивает свою жизнь в человеке. При этом инфраструктурной базой жизни клеток служит тело человека.

Человек создает производственные и инфраструктурные объекты из относительно небольшого набора материалов: кирпича, бетона, стекла и т. д. Клетки создают материалы для изготовления инфраструктуры (тела человека) из своих определенным образом сцепленных тел и специальных производимых клетками веществ.

Основным строительным материалом служат ткани, состоящие из клеток и производимых ими веществ. Принято выделять четыре основных вида тканей: соединительная, мышечная, нервная и эпителиальная. Органы человека – объединения клеток, выполняющие в организме определенные функции – чаще всего состоят из доминирующей ткани и соединительной. Например, сердце состоит преимущественно из мышечной ткани, поджелудочная, щитовидная и другие железы – из эпителиальной ткани, мозг – из нервной ткани и, конечно, во всех этих органах, в большем или меньшем количестве, присутствует соединительная ткань. Нервная ткань пронизывает практически все органы, придавая телу свойства управляемой из единого центра системы.

Основной формирующей тело человека конструкцией служит матрикс, что в переводе с латинского и означает «основа». Матрикс заполняет клеточное ядро, клетку, формируя ее цитоплазму, и межклеточное пространство. Внутриядерный, клеточный и межклеточный матрикс несколько отличается по составу, но в любом случае это жидкая среда, в которой находятся вещества, образующие пространственную сетевую структуру, служащую для опоры и защиты клеток и основной средой протекания большинства жизненно важных процессов. Матрикс можно сравнить с темной материей во Вселенной, которая формирует структуру галактик и галактических групп.

Совокупный объем и вес всех клеток организма человека составляет всего 20–25 % от объема или массы его тела. Однако в теле нет пустых мест. Всё остальное занимает межклеточный матрикс. Клетки фиксируются на своих местах, прикрепляясь к другим клеткам и к внеклеточному матриксу. Внутри тканей на основе матрикса формируются разнообразные межклеточные контакты, необходимые для функционирования клеток и для координации деятельности клеток в составе тканевых структур.

Внеклеточный матрикс – это трехмерная решетчатая структура, со всех сторон окружающая клетки органов. В состав матрикса входят белки коллаген и эластин, обеспечивающие его прочность и эластичность, гиалуроновая кислота, входящая в состав хрящей, слюны, кожи, и много других веществ. Вода составляет до 90 % матрикса в плазме крови и 25 % в костной ткани. Плазму крови и лимфу считают жидким внеклеточным матриксом, а кровь относят к жидкой соединительной ткани. Белки коллаген, эластин и другие вещества матрикса производятся клетками соединительной ткани фибробластами[13].

Межклеточный матрикс поддерживает клетки, формирует ткани и органы, обеспечивает питание и передачу разнообразных информационных сигналов. В сформированном внеклеточным матриксом межклеточном пространстве заканчиваются артериальные и берут начало венозные капилляры. Нервы так же начинаются и заканчиваются во внеклеточном матриксе, приводя в действие нервные сигналы или осуществляя сбор информации. В матриксе обитают многие иммунные клетки (макрофаги и тучные клетки), которые очищают и защищают организм. Структура внеклеточного матрикса организована таким образом, что она позволяет ему выполнять функцию биофизического фильтра. По внеклеточному матриксу могут передвигаться токсические вещества, которые затем выводятся из организма.

С возрастом межклеточный матрикс теряет свою эластичность и упругость. Старение человека в наиболее наглядной форме проявляется именно в изменении формы и свойств матрикса. Отсюда морщинистая кожа, утончение суставов и другие бросающиеся в глаза признаки старения. Об этом мы подробно поговорим во второй и третьей частях книги.