Жить- хочется. Часть 1

Ещё один «Калашников» от советских фармакологов. Почему фенибут запрещён на Западе?

Когда дойдём до транквилизаторов, то обязательно поговорим об одном из самых ярких представителей этой группы – феназепаме. И вспомним его историю.

Почему один из мощнейших транквилизаторов бензодиазепинового ряда вдруг оказался в бан листе (списке запрещённых препаратов) многих западных стран? Причём, не сразу после разработки и внедрения в СССР, а только в 2000-х? Почему в 90-х он был «дружественным», и вдруг, сразу – опасный наркотик и отрава?

Конечно, список препаратов с советской «родословной» – «рабочих лошадок» с хорошо изученными в наших лабораториях и больницах эффектами, но так и не вышедших на западный рынок, одним феназепамом не ограничивается.

Любили наши химики такой радикал, как фенольное кольцо, активно с ним экспериментировали, добавляя его ко многим молекулам. И новые соединения получались на выходе интересные, с уникальными свойствами. Конечно, не все тут же «шли в клинику», зачастую получались и токсичные вещества, не доходившие до клинических (то есть на людях) испытаний. Или откровенные пустышки – для одного нового лекарства порой нужно «перебрать» тысячи молекул. И зачастую – безрезультатно.

Конечно, либеральные СМИ (слава богу, сейчас или запрещённые, или крепко поджавшие хвост) вам расскажут про GULAG, опыты над его узниками совести и бездарных упырей-недоучек в грязных серых халатах. И сквозь дыры на плечах –ржавые звёзды на погонах! (такие образы для вражеского голливуда пропадают).

Только эти «кухарки от медицины и фармакологии» создали могучую отрасль, наработками которой пользуются до сих пор во всём мире, а научные открытия, сделанные буквально «на коленке», без компьютеров и доступа к «достижениям западной цивилизации», ещё будут переосмысливаться и внедряться будущими поколениями учёных. А вы думали, только физикой и прочим ракетостроением мог бы гордиться распавшийся Союз? Одни галоши, даже прокладок не было, как же.

А вот с рекламой, раскруткой и последующей массовой продажей своих собственных наработок у нас традиционно хуже. Но ничего, наверстаем. От сыров до антидепрессантов (в IT и другие микросхемы не лезу – не спец). Выбора у нас нет – или справляться самим или… справляться самим, но дольше.

Ладно, закрываем «передовицу Правды», переходим к делу. Оно у нас на повестке ноотропное, говорим о производных ГАМК. И дошли до очередного «фена» – фенибута.

Заглянем аж в 60-е годы прошлого века. Свойства ГАМК, как основного тормозящего нейромедиатора, открыты и описаны. Однако, тут же «всплыли» и недостатки. В частности, полученная извне, гамма-аминомасляная кислота не хотела проникать через защитный барьер мозга – ГЭБ (который гематоэнцефалический, см. предыдущую статью).

И виной тому не её огромность (молекулка как раз аккуратненькая), а высокая гидрофильность (то есть сродство к воде, не путайте с растворимостью) и, соответственно, низкая липофильность (тоже самое, но к жирам). А мозг наш, пардон за натурализьм, штука очень жирная. Много в нём липидов, не меньше, чем дурных мыслей.

Так всего-то и делов – создать вещество, которое как бы ГАМК, но при этом «любит» жиры. Именно так и сформулировали задачу фармакологи Психоневрологического института им. В. М. Бехтерева. На базе которого, в 1960 году была создана первая в союзе экспериментальная лаборатория психофармакологии под руководством молодого (всего 30 лет!) Изяслава Петровича Лапина.

Уже через десять лет его изберут действительным членом Нью-Йоркской академии наук, членом-корреспондентом Международного Общества биологической психиатрии, ещё через несколько – членом Академии наук и искусств США, а в 1984 году – почетным членом Британской Ассоциации психофармакологии. И всё это – от «недружественных стран» и до 60-ти лет! Были люди… И было за что.

А вот академиком, даже член-корром ни одной из наших академий профессор и бывший блокадник так и не стал. То ли слишком вольные взгляды учёного, то ли обширный круг «нежелательных» знакомств (даже Папа Иоанн Павел II) тому виной. Не помогли и статьи в "Ланцете" (скорее, даже помешали), и разработанная им серотониновая теория депрессии (сами американцы называли Лапина дедушкой прозака!). О пророке и отечестве вы, конечно, в курсе.

Но вернёмся в эпоху стиляг, мечтателей и больших открытий. Цель поставлена, но у Бехтеревского института нет необходимых лабораторных мощностей для подобных химических экспериментов, база-то больше клиническая. Как и специалистов нужного профиля. Решить эту нелёгкую задачу взялись учёные… Ага, в жутко секретной лаборатории КГБ прямо под Лубянкой, на вывезенном из Германии оборудовании фирмы BASF? Мимо. В многотысячном тайном НИИ чуть севернее Колымы, о котором не знал даже Хрущёв? Опять холодно.

В Ленинградском педагогическом институте им. Герцена (сейчас Российский и Университет)! Вот каких учителей готовила советская власть. Не только у них ВУЗы двигали академическую науку, сильные школы были у нас (как сейчас – не знаю, честно). На кафедре органической химии (представляете её оснащённость, в пединституте, в 60-е) коллективом под руководством профессора В. В. Перекалина после многочисленных проб и ошибок всё-таки удалось модифицировать ГАМК.

После добавления к молекуле фенильного кольца получилась 4-амино-3-фенилбутановая кислота, с принципиально иными, чем у «исходного продукта» свойствами! Это и был Фенибут, первоначально названный Фенигама. Задание «партии» было выполнено.

У нового соединения индикатор гидрофильности/липофильности (logP) составлял 0,77 по сравнению отрицательным -0,82 у ГАМК. Как заказывали, распишитесь, товарищи из Бехтеревки. Конфеты в холодильник положите, только не разлейте. Госпремий не нужно (их и не было).

Пора переходить к следующей фазе – исследованиям на животных. С этого этапа вся работа проводилась уже в НИИ психофармакологии. Вещество показало свою безопасность, что подтвердилось и на здоровых добровольцах. Более того, уже на исследованиях с участием пациентов, стали раскрываться терапевтические возможности фенибута, и они оказались гораздо шире, чем у ГАМК!

К тому же, для «лучшей усвояемости» и уменьшения побочных эффектов, кислоту перевели в соль – хлорид. Это липофильное вещество, проникая в мозг, оказывало не только ГАМК-подобные (ноотропный и метаболический) эффекты. Фенильное кольцо сделало новое вещество и мягким, но достаточно сильным анксиолитиком (противотревожным средством). Причём, химически не похожим ни на барбитураты, ни на диазепины! А, значит, лишённым их серьёзных побочных эффектов. В частности, сонливости и вялости, а главное – выраженной зависимости!

Причём, в отличие от аминалона (чистая ГАМК) или пирацетама, эффект развивался прямо «на глазах», а не через недели-месяцы от начала приёма. При этом, ноотропный эффект не сопровождался такими «побочками» пирацетама и ГАМК (пусть и не частыми), как раздражительность и тревога. Наоборот, фенибут их устранял, не влияя при этом на работоспособность и скорость реакции.

Поэтому он и был включён в аптечку космонавтов программы «Союз – Апполон» в далёком 1975 году. Было чем «угостить» и удивить американцев на орбите.

Удивительное сочетание двух свойств (ноотропных и анксиолитических) в одном препарате даже привело к появлению нового термина «транквилоноотропы» (проф. С.Н. Мосолов, НИИ психиатрии МЗ РФ).

Почему же такой гармоничный препарат, практически лишенный побочных эффектов (при правильных дозировках и длительности курсов, конечно) так и не «разорвал» фармацевтический рынок Запада? Если совсем коротко – да кто ему даст это сделать?

Для получения одобрения американской FDA (и подобных структур в других странах) необходим ряд международных рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых исследований. Для фенибута (и большинства других советских и российских препаратов) их просто не нет. Вместо этого для регистрации препарата в нашей стране достаточно несколько локальных, с упрощённым дизайном, проведённых на нескольких сотнях пациентов. Почему?

Во-первых, для этого нужны минимум, сотни миллионов долларов. Допустим, наша страна «чудом находит» такие деньги. Но для проведения испытаний на территории США также нужно разрешение FDA! Не понравятся им дизайн протокола или данные доклинических испытаний – от ворот поворот.

Плюс, не факт, что уже запущенное и частично оплаченное исследование не свернут по «научным или этическим» причинам. Читай – политическим. И третье – им просто «не понравятся» результаты. В итоге – время и деньги на ветер.

Тогда почему на такие риски идут западные компании, и в итоге, не смотря на периодические скандалы и выпуск порой «сомнительных» лекарств, эти риски оправдываются?

Во-первых, они «свои», с широчайшими возможностями «лоббирования» собственных интересов на уровне государства. Единственные «враги» у бигфармы в её естественной среде обитания – другие акулы фармбизнеса. Общественным и научным мнением легко манипулировать, тем более, имея на руках астрономические бюджеты.

Эти же огромные бюджеты позволяют запускать в разработку сразу десятки (если не сотни) перспективных молекул. Даже если одна из 10 «доберётся» до аптеки, она окупит затраты на остальные 9 «провалившихся». Причём, очень быстро, а дальше начнёт приносить «чистый кэш». Большие деньги порождают деньги ещё бОльшие. В умелых руках, конечно.

Наша наука, с её единичными интересными молекулами и крайне скромными ресурсами такого размаха и рисков себе позволить не могла и не может. Поэтому и нет у наших препаратов той «доказательной медицины» на ресурсах типа Пабмед или Медлайн (огромные базы данных биомедицинской литературы). Выходит, у нас нет публикаций по собственным лекарствам? Есть, и прилично. Правда, переводим мы на английский не все и не всегда самые лучшие. В итоге и имеем всего 8 статей по клиническим исследованиям фенибута в международном доступе, и это за полвека активнейшего использования!

В результате препарат доступен на западном рынке только в качестве биодобавки (supplement). Страны «свободного мира», впрочем, в 2000-е добрались и до них. Как по заказу (хотя, почему «как»?) появляется масса «чёрных» англоязычных статей по таким БАДам. «Токсичность», «зависимость и привыкание», «неотложная помощь при отравлении» – самые частые «термины» в таких публикациях. Я могу такую написать и про питьевую соду, например.

В итоге – в США и Австралии любые продукты с фенибутом (он же Рhenigam, PhGaba, Phenigamma, Phenygam, 4-Amino-3-phenylbutanoic acid, β-(aminomethyl)benzenepropanoic acid) – вне закона. В Венгрии (2018), Италии (2020), Франции (2020) – в «чёрном» списке новых (!) психоактивных субстанций. Литва – понятно (хотя в Латвии он продолжает производиться!).

При этом, в этих же странах разрешены и включены в схемы лечения ожирений и всяких синдромов недостатка внимания (у детей, в том числе) масса препаратов амфетаминового ряда!

Фентермин (Адипекс), фендиметразин (Бонтрил), бензфетамин (Режимекс), Лиздексамфетамин Аддерал, фентермин + топирамат (Ксимия) – эти свои, эти можно. Чай, не какое-то адское зелье – аминофенилмасляная кислота, сваренная кровавыми большевиками из мозгов несогласных.

Хотя «рыночек» не обманешь. Автор зашёл на несколько крупных интернет-площадок – пожалуйста, на любой вкус и в любую точку мира – от 8 долларов за упаковку российского фенибута, плюс масса доступных БАДов, его содержащих. Те подороже, за красивую баночку нужно доплатить (идут по 11-30 портретов мёртвых президентов).

А в российской психоневрологии этот препарат – один из самых назначаемых, даже разрешён в педиатрической практике (с 8 лет). Работает при очень широком спектре заболеваний – от панических атак и астенических расстройств до последсвий тяжёлых ЧМТ и другой «органики». Даже в целях профилактики укачивания.

И большинство отзывов наших практикующих врачей о фенибуте – самые положительные. Автор сам приверженец доказательной медицины и ярый противник многих современных коммерческих фуфломицинов. Но в ряде случаев – многолетний клинический опыт отечественных препаратов (и наши знаменитые «фены» – феназепам и фенибут в их числе) перевешивает любые Пабмеды с Медлайнами. Как бы активно молодые и резкие научные блогеры на них не ссылались. С образованием «боевой эколог» и клиническим опытом – стрижка собственного пуделя.

Отремонтировать мозг. От ГАМК до церебролизина

Пора переходить к другим группам ноотропов, среди них тоже есть кое-что интересное. Не ГАМКом единым, как говорится. Но вначале пара слов об одном из самых сильных в плане воздействия на ЦНС производном этой кислоты. И одном, кстати, из самых «старых», полученным ещё в конце 19-го века (и тут же на полвека забытом).

Вот она могучая химия – заменили азотный радикал амин на кислородный окси- и получилась ГОМК – оксимасляная кислота. И её натриевая соль– оксибутират натрия. Ни много, ни мало – средство для кратковременного наркоза.

А ведь, как хорошо «начинал карьеру» – лечение неврозов и даже некоторых состояний из «большой психиатрии» за счёт седативных и миорелаксирующих эффектов, улучшение мозгового кровообращения, метаболических процессов в тканях ( в том числе сетчатки, сердца и мозга), почечной фильтрации, сократительной функции миокарда. Через ГЭБ проходит – как к себе домой. Красота, а не препарат! Если по «чуть-чуть» и под надзором. Пока его не «распробовали» любители кайфа и даже криминальный элемент. В итоге – в списке наркотических, в больницах – под строгим учётом и на большом замке.

Заменили натрий на литий, его ионы сами по себе психоактивны (нормализуют настроение), а вместе с ионом оксибутирата – аж «два в одном» получается. Правда, такая «витаминка» не для аптек, а для суровых клиник с крепкими замками. Уж больно показания и побочные эффекты серьёзные.

В Японии, ещё в 50-х годах прошлого века химики также пытались всячески улучшить «многострадальную» ГАМК и зашли с другой стороны. Попробовали прилепить к молекуле целую «ветку сакуры» – длинный и мудрёный радикал (R)-4 – (2,4-дигидрокси-3,3-диметил-1-оксобутил) Прочитали и забудьте. Соблюдайте информационную гигиену.

Для чего все эти самурайские изыски? Чтобы сразу получить активный метаболит ГАМК, к тому же структурно схожий с пантотеновой кислотой (витамином В5), с более выраженным терапевтическим эффектом. Полученную гопантеновую кислоту начали активно применять в детской неврологии, но лет через 10-15 стали «всплывать» серьёзнейшие побочные эффекты – вплоть до энцефалопатии и почечной недостаточности. Видимо, «перемудрили» с дозировками – это вам не хокку с танками сочинять.

В российской же неврологии и психиатрии то же вещество, но своей, оригинальной разработки, активно применяется не один десяток лет, в качестве ноотропного и мягкого стимулирующего (но не доводящего до возбуждения) препарата.

Назначается даже маленьким детям при нервных тиках, синдроме гиперактивности. Как и у большинства ноотропов, действие сомнительное, но всё лучше, чем амфетаминовые схемы, принятые при СГДВ на «просвещённом» Западе. Препарат, конечно, по эффекту отнюдь не фенибут, однако у нас зарегистрировано под 20 (!) наименований, самый раскрученный из них – Пантогам («ПИК ФАРМА»).

Не смотря на вполне приличную цену (от 500 рублей), чудес от этого препарата не ждите, а в одиночку (монотерапия) он, скорее всего, вообще и не «почувствуется». Хотя, при больших дозировках возможны и головокружения, и бессонница. Японского «опыта» нам тут не надо. Поэтому , если решили всё-таки, «пропить» (в хорошем смысле) – проконсультируйтесь с врачом, сколько – как долго – нужно ли в принципе.

Уже третью статью пляшем вокруг ГАМК, пора оставить её в покое. Как и препараты, влияющие на её метаболизм, действующие на ГАМК-эргические рецепторы в мозге – наука много чего «наварила», оставим всё это изобилие для профессионалов-мозговедов.

А сами перейдём к другой «чудо-таблетке», совсем другой природы. Самой простой и маленькой аминокислоте – глицину. Химически это аминоуксусная кислота (не волнуйтесь, к уксусу имеет такое же отношение, что и поваренная соль к хлору).

Каких только волшебных свойств ему не приписывают – и ноотропные, и снотворные, и нормализующие процессы метаболизма в мозге. За счёт чего неимоверно повышается работоспособность и стрессоустойчивость. От улыбки в небе радуга проснётся, а также гарантированное повышение по службе и премия. Нобелевка и олимпийская медаль на подходе, но позже.

Опять же старый, «проверенный» приём – описывать в инструкции эффекты эндогенного (своего собственного) соединения, забывая, что через ГЭБ глицин практически не проходит (липофильность мизерная, logP: -1.39). А под язык? – спросит продвинутый пользователь глицина. Считанные сантиметры же до мозгов, если напрямую, огородами!

В организме решают не расстояния (это ж не Яндекс Еда), а надёжность биологических барьеров. У здорового человека с гематоэнцефалическим – полный порядок, не пропустит глицин, не под-, не над-, ни даже внутриязычный. Тем более, в смешных дозировках, которые нам предлагают производители – 100 мг в таблетке. Можно, конечно, взять и по грамму в капсуле, но такой БАД будет уже от тысячи рублей за сто капсул.

Пересчитаем это на какой-нибудь пищевой продукт. Причём, не дорогой, ведь главный источник глицина – самый невкусный белок – коллаген. Свиные уши (привет корейцам и отечественным поклонникам всякого Хе) – содержание 4 г на 100 грамм продукта. Четыре дорогих капсулы или 40 (!) таблеток. Не фанаты азиатских изысков? Холодец или хаш – коллагеновые «вытяжки» из мяса с содержанием глицина ещё выше. И с тем же «ноотропным» эффектом. Антипохмельным – точно. Для веганов есть и арахис, и кунжут, и «семки», там с глицином победнее, но возьмёте количеством. И уши свиньям спасёте.

Чтобы «внешний» глицин хоть как-то подействовал, его надо принимать граммами (подъязычно 1-2 г в составе комплексной терапии при ишемическом инсульте) или целыми десятками грамм ( до 60-80 при шизофрении, конечно, как дополнение к основным антипсихотикам).

А таблетка-другая по 0,1г – всего лишь сладенькая пилюлька. Слюна выделяется, с бактериями полости рта борется (секунд 5-10) – вот и вся польза. Кстати, в «благословенных» США, глицин зарегистрирован как лекарство. Правда, для приготовления растворов для местного применения в урологии.

Раз мы уже переключились на «белковые продукты», самое время поговорить о животных пептидах. О церебролизине, конечно. Относится он не к «чистым» ноотропам, то есть влияющим на разум, на нейропротекторам – «защитникам нервов».

Хотя дословно переводится, как «растворяющий мозг». Слава богу, не наш, это технология производства такая. Берётся голова (опять от несчастной свиньи!), достаётся мозг, обрабатывается ферментами, высушивается и пакуется. Профит. Добро пожаловать в мир нанотехнологий и «тонкой химии».

Утрирую, конечно, но смысл производства церебролизина (EVER Neuro Pharma, Австрия) и других препаратов на основе лиофилизатов «скотских мозгов» именно таков.

Если необходимо починить стену, нужно взять куски другой стены и залатать ими «пробоины». Куски – это белки, если кто не понял. Но целые «плиты» не проходят в калитку – гематоэнцефалический барьер. Разбираем их на кирпичи (пептиды) и чиним свою "стеночку" – мозг. Автор – непревзойдённый мастер аналогий мирового уровня. 3-й дан.

Правда, наш мозг – не стенка, так просто его не починить. Да и нейропептиды совсем чуть-чуть посложнее кирпича. Вот так, взять от свиньи и доказать их пользу для человека – задача до сих пор не решённая. Клинических исследований, начиная с 70-х (когда австрийцы запустили церебролизин в продажу), доказывающих несомненную эффективность этого лекарства попросту нет. Более того, препарат запрещён к применению в США и большинстве стран Европы. Кроме Австрии, потому что свой. Родненький.

В РФ лицензия на этот препарат также активна, несмотря на рекомендации формулярного комитета РАМН ещё от 2007 года. Когда отдельная академия медицинских наук ещё существовала. Предлагали медицинские академики не запретить церебролизин вообще, а всего лишь не оплачивать его из бюджета, как лекарство старое и неэффективное. Однако этот лиофилизат (как и ему подобные – кортексин, целлекс), по прежнему (на 2022) остаётся в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Там же, кстати, есть и глицин животворящий.

Список этот включает не обязательно эффективные препараты. А наиболее покупаемые, цены на которые «держит» государство. На церебролизин это от тысячи рублей за 5 ампул. И продажи его – на миллиарды рублей ежегодно! Что мы имеем за эти деньги (по версии производителя)?

Нейрометаболическое, нейропротекторное, ноотропное, нейротрофическое действия. Плюс нейрофункциональная модуляция. Красивое и полное загадочных «заклинаний» описание вещества. В клинике должно быть просто «бомбой». Что там по доказательной базе в этих ваших пабмедах ?

6 исследований (под 600 участников) по возрастной деменции. Препарат может (!) оказывать положительный эффект при слабой или средней степени заболевания (Кохрейновский обзор от 2013 года). Доказательства недостаточны.

Ишемический инсульт. 6 исследований, 1500 пациентов. Препарат снижает риск смерти не лучше, чем плацебо, добавленное к стандартной терапии.

Российские исследования на пациентах с инсультами, энцефалопатиями различного генеза и даже шизофренией более обнадёживающие, только количество испытуемых в них – десятки вместо сотен и тысяч. Делать выводы на таких «выборках» – не совсем научно.

Однако, большинство наших клиницистов основываются или на собственном опыте, или на устоявшихся «терапевтических направлениях», принятых именно в этом учреждении или целом регионе. Не всегда ориентируясь на результаты международных исследований. Правы ли они? Не мне судить, именно лечащий врач несёт ответственность за каждого конкретного больного и за метод его лечения.

Тем более препаратов, доказано действующих именно на метаболизм наших нейронов, не так уж и много. В чём вы и убедились, если дочитали до этих строк.

В отличие от соединений, влияющих на нашу психику. Их природа создала множество. Одни успыляют и успокаивают, другие – наоборот, бодрят и возбуждают. Называются они, понятно, психотропы, применяются в медицине (а многие и в быту) с древности – от чая с кофе от опиатов с каннабиноидами.

Но настоящая революция в примениии «психической химии» началась совсем недавно, менее ста лет назад. И продолжается до сих пор, правда, не такими темпами.Разложим эти вещества полочкам и вспомним историю их создания в следующих главах.

Великая фармакологическая революция

Когда-то, в далёких в восьмидесятых попалась мне в библиотеке мединститута антикварная книга – «Руководство ротных фельдшеров» д-ра Баранова, 1915 года. Я, как начинающий медик, был просто ошарашен не только перечнем навыков, которыми должен был владеть средний медперсонал на поле боя, а также устрашающим видом инструментов, для реализации этих самых навыков.

Много латыни, странный (на мой тогдашний взгляд) перечень «окопных» болезней, включающий и геморрой (почечуй), и гонорею (перелой, Tripper).Но главное, что меня удивило, – это перечень обязательных медикаментов в сумке ротного фельдшера. Там, при отсутствии привычных для современного врача средств (антибиотиков, противошоковых и т.д.) были в наличии и каннабис, и кокаин, и морфий.

Понадобилось две мировые войны, взрывное развитие науки и техники, и, как не прискорбно, миллионы человеческих жизней, чтобы медицина в общем, и фармакология в частности стали приобретать современный вид. И процесс этот продолжается, хотя на взгляд обывателя, таких кардинальных, прорывных открытий, как пенициллин, инсулин или аминазин, последние десятилетия и не наблюдаются. Наблюдаются, товарищи, наблюдаются.

Просто процесс этот не быстрый, полный тупиковых решений и широкой общественности недоступный. Да и покажется нудным и скучным, но такова наука. Вот результат – другое дело. Маркетологи и прочие пиарщики подадут его как надо, не сомневайтесь. Правда, от идеи создания новой молекулы лекарства до появления его на прилавках аптек – годы и десятилетия, и миллиарды долларов, и, как не прискорбно, скорее всего, провал. Обиднее всего, когда уже на финальных, клинических испытаниях. Вроде и теория идеальная, и на компьютерной модели всё блестит и мигает зелёным. И даже лабораторные мыши-обезьяны бодры и уже здоровы.

И бац, на людях не работает. Или работает, но не по плану (как например, виагра, планировавшаяся, как средство от гипертонии), или вообще отрава для человека. Но не будем о грустном, а в ближайших главах расскажем о ярких прорывах в медицине за последние 50-100 лет. Это для человека целая жизнь, а для истории – так, пара страниц. Но страниц ярких, достойных очередного упоминания.