Нестареющее тело. Научное исследование о том, как защитить свои тело и мозг и не допустить развития неврологических заболеваний
РИСУНОК 2: Двести лет болезни Паркинсона, 1817–2017 годы
Карлссон доказал, что в отделе мозга, отвечающем за движение, присутствует большое количество дофамина. Когда он дал кролику препарат, снижающий уровень дофамина в мозге, тот утратил способность прыгать и лег без движения, а когда затем он дал ему препарат «Леводопа», преобразуемый нервными клетками в дофамин, животное снова стало вести себя активно (17).
Карлссон обнародовал результаты своего исследования в 1960 году. Он рассчитывал, что его работа вызовет интерес у коллег, но, увы, этого не произошло. Врачи во всем мире восприняли ее с большим скептицизмом (18), а некоторые даже назвали «Леводопу» токсичной (19).
Впоследствии, оправившись от разочарования, Карлссон скажет: «Я рад, когда окружающие говорят, что не верят в меня. Значит, я на правильном пути» (20). Это оказалось действительно так. В 2000 году ученый удостоится Нобелевской премии по медицине, а его достижения станут основой для создания самого эффективного лекарства от болезни Паркинсона, которое мы имеем на сегодняшний день.
Несмотря на всеобщий скептицизм, продолжателей дела Карлссона оказалось немало (21). Ученые стали измерять уровень дофамина в мозге умерших и обнаружили, что, по сравнению с остальными, у людей с болезнью Паркинсона в десять раз меньше дофамина. Особенно низкой его концентрация была в тех областях головного мозга, в которых, по заявлению Карлссона, этот нейромедиатор обычно присутствует в изобилии. Прослеживалась очевидная взаимосвязь: чем ниже уровень дофамина, тем острее проявляются симптомы (22).
Область мозга, в норме богатая дофамином, называется substantia nigra (лат.) – «черная субстанция». Свое название она получила из-за цвета пигментированного вещества, обнаруженного в производящих дофамин нервных клетках, которые здесь находятся. У людей с болезнью Паркинсона эти нервные клетки отмирают (Рисунок 3).
Как оказалось, болезнь Паркинсона поражает не только дофамин-продуцирующие нервные клетки черной субстанции. Потеря клеток происходит и в других отделах мозга, в которых вырабатываются разного рода нейромедиаторы (23). Дополнительные повреждения приводят к возникновению симптомов заболевания, не связанных с движением, или моторной функцией. Речь идет о нарушении сна, тревожности, болях и проблемах с мышлением (24). Некоторые из этих симптомов снижают дееспособность человека гораздо сильнее, чем двигательные, которые контролируются дофамином (25).
Если Карлссон проводил свои исследования на кроликах, то его последователи опробовали «Леводопу» на людях и были шокированы результатом (26).
РИСУНОК 3: Черная субстанция (от латинского substantia nigra) у здоровых людей и у людей с болезнью Паркинсона. При болезни Паркинсона черная субстанция – это один из ключевых отделов головного мозга, в котором происходит отмирание клеток
«Прикованные к постели пациенты, которые не могли сидеть, те, кто были не способны встать из сидячего положения, а встав, начать передвигаться, после принятия «Леводопы» легко справлялись со всеми этими задачами», – писали врачи. «Они ходили… и даже прыгали и бегали» (27). В дальнейшем многочисленные клинические испытания подтвердят поразительный эффект препарата (28). Джордж Котциас, греко-американский врач, которые возглавит целый ряд исследований «Леводопы», даже назовет препарат чудодейственным (29).
ДЕТЕКТИВНАЯ ИСТОРИЯ
Было понятно, что дефицит дофамина является причиной возникновения многих симптомов болезни Паркинсона. Но почему гибнут производящие его нервные клетки, никто не знал. Паркинсон выдвигал предположение, что заболевание вызвано сдавливанием нижней части головного мозга (30), а профессор Уильям Ослер, один из основателей госпиталя Джона Хопкинса, называл возможной причиной «переживания, а также воздействие холода и влажности» (31). Оба они ошибались. Как это часто бывает, прийти к истине помог случай.
Все происходило в одном из госпиталей в Сан-Хосе, Калифорния. 16 июля 1982 года доктор Уильям Лэнгстон неторопливо пил свой утренний кофе, как к нему в кабинет вбежал молодой невролог. «Доктор Лэнгстон, вы должны немедленно спуститься, – воскликнул он. – Я никогда не видел ничего подобного. Мы все в полной растерянности и не понимаем, что случилось с пациентом» (32).
В психиатрическую лечебницу был доставлен 42-летний Джордж Карилло, который ранее злоупотреблял наркотическими веществами. По воспоминаниям Лэнгстона, «с пациентом действительно происходило что-то невообразимое… С виду это был типичный случай проявления болезни Паркинсона на поздних стадиях, причем тех времен, когда еще не существовало «Леводопы». Но причем здесь болезнь Паркинсона?. Пациенту было чуть за сорок, а симптомы развились всего за одну ночь. Вот уж действительно задачка так задачка» (33).
Пораженные случившимся, Лэнгстон и его коллеги стали просматривать новостные сводки и даже обратились в полицию, чтобы выяснить, происходило ли еще нечто подобное. Вскоре они узнали, что аналогичные симптомы наблюдались у пятерых человек, проживавших в Северной Калифорнии. На первый взгляд, никакой взаимосвязи между этими людьми не было, но после тщательного изучения их биографий Лэнгстон обнаружил, что все они употребляли новый синтетический героин, недавно появившийся на улицах калифорнийских городов (34). У шести наркоманов развились «все моторные симптомы болезни Паркинсона, в том числе тремор» (35).
В отличие от типичной болезни Паркинсона, которая прогрессирует постепенно, первые проявления болезни у этих людей возникли внезапно и в острой форме. А спустя две недели «они почти полностью утратили способность двигаться… не могли связно говорить, фиксировать взгляд… <и> у них постоянно текли слюни» (36). Обычно проходят годы, прежде чем человек с болезнью Паркинсона доходит до такого состояния.
Спасением для этих пациентов стала «Леводопа». Однако все они стали инвалидами и нуждались в пожизненном лечении. Вот как описал их состояние Лэнгстон: «Представьте, что вы больше никогда не сможете нормально двигаться. Не сможете при желании поднять руку или подойти к обеденному столу. Ваша жизнь изменилась и пути назад нет» (37). Конни Сайнс была среди той группы калифорнийцев. На момент появления симптомов ей было всего 25 лет. Женщина прожила с заболеванием тридцать шесть лет и скончалась в 2018 году (38).
Лэнгстон и его коллеги пытались выяснить, что стало причиной потери трудоспособности.
Они заполучили образцы синтетического героина, изъятого в ходе полицейских рейдов, приобрели несколько доз у наркоторговцев и обнаружили, что наркотик содержал химическое вещество под названием МФТП.
Образование МФТП происходило непреднамеренно. Его производители пытались синтезировать опиоид, аналогичный рецептурному препарату демеролу, чтобы затем продавать его, что называется, из-под полы. Но в процессе производства случайно происходило образование МФТП (39). В головном мозге МФТП превращается в соединение, которое называется МФП+. Оно убивает нервные клетки в черной субстанции – клетки, которые отмирают при болезни Паркинсона. Так Лэнгстон и его коллеги установили первую причину паркинсонизма (Таблица А).
ТАБЛИЦА А. ЧТО ТАКОЕ ПАРКИНСОНИЗМ?
Паркинсонизм – это синдром, который характеризуется рядом симптомов: тремором, замедленностью движений, мышечной ригидностью и дисбалансом. Причин возникновения этих симптомов множество, в том числе МФТП, антипсихотические препараты, инфекции и неврологические заболевания. Чаще всего паркинсонизм бывает вызван болезнью Паркинсона. Другие заболевания тоже могут иметь аналогичные симптомы, но, как правило, они сопровождаются дополнительными проявлениями.
Болезнью Паркинсона называют паркинсонизм, который (а) имеет характеристики других вызывающих синдром заболеваний и (б) хорошо поддается лечению «Леводопой» (40).
Как выяснилось, калифорнийские пациенты Лэнгстона были не первыми, у кого развился паркинсоноподобный синдром в ответ на МФТП (41). Подобный случай произошел на несколько лет раньше с Барри Кидстоном, однако, несмотря на свою значимость, история затерялась на страницах неприметного научного журнала (41). В 1966 году 14-летний Барри попал в автомобильную аварию и получил серьезные переломы ноги и запястья. Чтобы облегчить боль, врачи прописали ему опиоид «Димерол». Вскоре у парня развилась зависимость, и он стал увлекаться наркотиками (43).
После той страшной аварии прошло десять лет. Барри учился на химическом факультете в Университете Джорджа Вашингтона. По словам матери Барри Жеральдины, ее сын был очень талантливым, общительным и отзывчивым человеком, но, увы, все это время он продолжал принимать наркотики.
Барри пытался избавиться от наркозависимости, но вместо того, чтобы лечь в больницу на реабилитацию, он устроил лабораторию в подвале родительского дома (44). Матери он сказал, что хочет создать наркотический препарат, не вызывающий привыкания, что-то вроде метадона, который впоследствии будет доступен для широкого использования. Этот препарат должен был помочь Барри бросить пагубную привычку, которая преследовала его со школы.
Парень буквально поселился в библиотеках Национальных институтов здравоохранения (NIH) и Национального военно-медицинского центра Уолтера Рида и без устали штудировал литературу по химии. Наука оказалась сложнее и запутаннее, чем думалось вначале. Барри продолжал свои эксперименты, пока однажды не поднял руки над головой, видимо, для того, чтобы потянуть уставшую спину, и не смог опустить их обратно вниз (45). По признанию его матери: «Барри так и ходил по дому с поднятыми вверх руками» (46).
Опытный невролог сопоставил симптомы Барри, среди которых была явная замедленность движений и тремор, и сразу понял, что это паркинсонизм (47). Врач назначил «Леводопу», которая быстро вернула к жизни «окаменевшего» парня. Случай был необычный, поэтому его направили в NIH для дальнейшего обследования.
Там Барри наблюдала команда специалистов и в том числе Эрик Кейн, ныне профессор психиатрии в Университете Рочестера. По воспоминаниям Кейна, Барри был «жесткий, как доска» и «невероятно медлительный». Прогнозы не внушали оптимизма. «Состояние молодого человека вызывало серьезные опасения, а ведь совсем недавно он с легкостью решал сложные химические задачи». После расспросов стало понятно, что паркинсонизм спровоцировали проводимые Барри эксперименты и те препараты, которые он создавал и пробовал.
Химик из NIH отправился к Кидстонам домой и изъял часть лабораторного оборудования. Ученые хотели повторить эксперименты Барри в своей лаборатории. Они создали химические вещества, следы которых были обнаружены на изъятых пробирках (48), и пришли к выводу, что симптомы спровоцировали синтезируемые парнем «грязные» опиоиды (49). В конечном итоге виновник был установлен – это МФТП, то же самое вещество, которое впоследствии превратит в инвалидов группу из Калифорнии (50).
К сожалению, Барри так и не смог избавиться от наркотической зависимости. Сентябрьским утром 1978 года он позвонил другу, чтобы тот подъехал к дому и забрал его. Тогда родители еще не знали, что больше не увидят своего сына живым. «Он вышел через гараж, улыбнулся и сказал: «Пока!» – вспоминает мать (51).
А в десять часов вечера раздался звонок в дверь. На пороге стояли трое мужчин: полицейский, агент ФБР и коронер. Барри Кидстон был найден мертвым под деревом на территории университетского городка NIH. Причина смерти: передозировка кокаином (52). Вскрытие головного мозга показало разрушение нервных клеток в черной субстанции (53).
В 1985 году Кидстоны поделились своей историей во время выступления в Конгрессе (54). Они хотели уберечь других родителей от подобного горя и надеялись, что это повлечет за собой позитивные перемены.
Отчасти их надежды оправдались. По словам Лэнгстона, трагедия, произошедшая с Барри Кидстоном, послужила основой для своего рода «эпохи Ренессанса» в эпидемиологии болезни <Паркинсона>» (55). Ученые стали искать и другие внешние причины развития заболевания.
Вскоре они обратили внимание на то, что по своей структуре нейротоксин МФП+ (образуется из МФТП) схож с пестицидом паракватом (56). Это структурное сходство подтолкнуло Лэнгстона и других специалистов к поиску химических веществ, которые могли быть связаны с болезнью Паркинсона. Этими веществами оказались пестициды ротенон и агент «оранж», которым уничтожали тропические леса и растительность на территории Вьетнама в период проведения там военных действий (57).
Установление связи между МФТП и паркинсонизмом имело и другие преимущества. Лэнгстон понимал, что таким образом можно создать животную модель заболевания (Таблица В), которой ранее еще не существовало (58). Здесь важно отметить, что животные не страдают болезнью Паркинсона. По словам Лэнгстона, это «исключительно человеческое заболевание» (59). Однако теперь с помощью МФТП появилась возможность вызвать у животных паркинсоноподобные симптомы и тестировать на них новые виды лечения. В результате Лэнгстон и его коллеги направили разрушительную силу МФТП на совершенствование методов исследования болезни Паркинсона (60).
В 1990-х годах ученые из университета Эмори решили выяснить, способен ли популярный пестицид ротенон вызывать болезнь Паркинсона. Ротенон получают из корней растений.
ТАБЛИЦА В. ЧТО ТАКОЕ ЖИВОТНАЯ МОДЕЛЬ?
Ученые используют животных для изучения различных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Некоторые заболевания возникают у животных естественным образом (61). К примеру, у собак может повышаться артериальное давление, развиваться сахарный диабет и сердечная недостаточность. Однако есть заболевания, такие как болезнь Паркинсона, которыми болеет только человек. Чтобы изучать такие заболевания, ученые провоцируют их у животных, чаще у мышей и крыс. Это можно сделать химически – как в случае с МФТП – или путем изменения генов.
Животные модели позволили сделать большой прорыв в медицине. Благодаря им появилась вакцины от кори и спасительный для диабетиков инсулин, однако здесь есть свои ограничения (62). Несмотря на генетическое сходство (гены мышей и человека совпадают на 95 %), не все открытия, сделанные на мышах, применимы к людям.
Кроме того, подобные эксперименты даются дорогой ценой – ценой здоровья и жизни животных. Исследования на животных должны проводиться в соответствии с тремя принципами. Во-первых, нельзя использовать животные модели, если существуют надежные альтернативные методы исследования. Во-вторых, количество животных должно быть сведено до минимума. И в-третьих, следует смягчать наносимый животным вред (63).
Раньше дачники широкого применяли этот химикат в качестве инсектицида, а сегодня его используют в рыболовной промышленности для уничтожения инвазивных видов[3] (64).
Тимоти Гриномаер и двое молодых нейробиологов, Ранджита Бетарбет и Тодд Шерер, дали ротенон крысам (65). В результате у животных развились признаки болезни Паркинсона, в том числе замедленность движений, нарушение ходьбы, сутулость и «дрожание одной и более лап, что напоминало тремор покоя». Когда они исследовали мозг крыс, то обнаружились и другие характерные признаки заболевания, среди которых утрата производящих дофамин нервных клеток. Ученые выдвинули предположение, что длительное воздействие низких концентраций некоторых ядовитых веществ может в конечном итоге приводить к развитию болезни Паркинсона (66).
После того как было обнаружено, что пестициды способны провоцировать болезнь Паркинсона у крыс и мышей, Лэнгстон стал искать способ проверить этот феномен на людях. Он объединил усилия с Кэролайн Таннер, специалистом по болезни Паркинсона, обладательницей докторской степени в области санитарного состояния окружающей среды, а ныне научным сотрудником Калифорнийского университета, Сан-Франциско. Их интересовало, привел ли ротенон и другие пестициды к увеличению риска развития болезни Паркинсона у тех, кто с ними контактировал, т. е. у фермеров (67).
В результате они выяснили, что у фермеров, которые применяли ряд пестицидов, в том числе паракват и ротенон, вероятность развития болезни Паркинсона была в два раза выше, чем у тех, кто эти химикаты не использовал. До момента постановки диагноза период воздействия токсических веществ составлял около пятнадцати лет, а в некоторых случаях и больше. Таким образом, хроническое воздействие некоторых пестицидов действительно способно приводить к возникновению болезни Паркинсона годы и десятилетия спустя.
ПОИСК ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
Через пятнадцать лет после выявления внешних причин развития болезни Паркинсона ученым удалось впервые установить генетические факторы заболевания (68). В 1997 году совместно с коллегами Майкл Полимеропулос из Национальных институтов здравоохранения обнаружил мутацию в гене альфа-синуклеина (Таблица С) в большой итальянской семье и в трех греческих семьях, где были люди, страдающие болезнью Паркинсона. У человека эти гены кодируют, т. е. выдают инструкции по строительству того, что называется белок альфа-синуклеин. Этот белок помогает передвигать нейромедиаторы внутри нервных клеток.
ТАБЛИЦА С. ЧТО ТАКОЕ ГЕН?
Ген – это кусочек ДНК, который выдает инструкции по строительству белка. А белки – это «рабочие лошадки» клеток.
Они выполняют множество функций, в том числе структурируют клетку, переносят молекулы, борются с инфекциями и осуществляют химические реакции.
У человека примерно 20 000 генов. Как и любые другие сообщения, ген состоит из последовательности, т. е. ряда букв или символов. Мутации меняют эту последовательность. Подобные изменения могут привести к искажению инструкций по сбору белков. Генные мутации бывают разные: одни не оказывают никакого эффекта, а другие становятся причиной болезни и даже смерти.
Белки вырабатываются в сложенном состоянии, напоминая стопку свежевыглаженных простыней. Однако мутации, обнаруженные в средиземноморских семьях, привели к изменению формы и последующей неправильной укладке или сворачиванию альфа-синуклеина. Иными словами, наша аккуратная стопка белья превратилась в кучу малу, и в результате развилась болезнь Паркинсона (69).
Причиной неправильного сворачивания белков могут быть как внешние, так и генетические факторы (Рисунок 4). Неправильно свернутые белки токсичны для нервных клеток и провоцируют болезнь. Вместо того чтобы помогать транспортировать нейромедиаторы (что они и должны делать), неправильно свернутый альфа-синуклеин сбивается в клубки. Этот процесс может затрагивать и другие нервные клетки, вызывая еще более обширную клеточную гибель (70). В итоге возникает болезнь Паркинсона.
За восемьдесят лет до того, как Полимеропулос обнаружил мутации гена альфа-синуклеина, Фриц Якоб Хайнрих Леви, невролог еврейского происхождения, бежавший из нацистской Германии, наблюдал повреждения, вызванные этими мутациями. С помощью метода микроскопии, который тогда был в новинку, он исследовал мозг умерших пациентов, страдавших болезнью Паркинсона (71), и обнаружил скопления неправильно свернутых белков, которые впоследствии получат название «альфа-синуклеин» (72).
РИСУНОК 4: Как неправильно свернутый белок приводит к развитию болезни Паркинсона
Леви обратил внимание на то, что внутри нервных клеток неправильно свернутые белки образуют сгустки, своего рода «мешки с мусором», собранные в одном месте и готовые к утилизации. Эти белковые скопления сегодня известны как тельца Леви. Они присутствуют в областях мозга, наиболее сильно пораженных болезнью Паркинсона, в том числе в черной субстанции. Образование телец Леви происходит почти во всех случаях, поэтому этот феномен является одним из характерных признаков заболевания (73).
Несмотря на то что мутации гена альфа-синуклеина происходят довольно редко, это открытие имело большое значение. Оно указало на то, что болезнь Паркинсона не всегда бывает вызвана внешними причинами. А еще это подтолкнуло ученых к поиску других генов, связанных с заболеванием. Их мутации – аналогичные тем, что происходят с альфа-синуклеином, – достаточный триггер для развития болезни Паркинсона. В остальных случаях подобного рода мутации повышают риск заболевания; как правило, этот риск увеличивается с возрастом.
ЛИЧНЫЕ РИСКИ
18 сентября 2008 года сооснователь Google Сергей Брин опубликовал в своем блоге пост под заголовком LRRK2 (74). А четырьмя годами ранее научная группа обнаружила самую распространенную генетическую причину развития болезни Паркинсона – мутации в гене LRRK2 (75). Ученые выяснили, что у 20–40 % евреев-ашкенази и арабо-бербе-ров Северной Африки болезнь Паркинсона вызвана мутациями LRRK2, это с учетом того, что в мире такого рода мутации встречаются всего лишь у 1–2% людей, живущих с заболеванием (76). Сделанное открытие касалось непосредственно Брина и его семьи.
У мамы Брина была диагностирована болезнь Паркинсона. «Угроза всегда висела над нами, ведь этим заболеванием некогда страдала мамина тетя», – писал Сергей. Когда совместно с другими предпринимателями Анна Войжитски, ставшая впоследствии женой Брина, основала компанию по проведению генетических исследований 23andMe, он стал одним из первых ее клиентов. Как выяснилось, они с матерью являются носителями одной и той же мутации гена LRRK2 (77).
По результатам теста, у Брина очень высокий риск развития болезни Паркинсона – от 20 до 80 %. Узнав это, он написал:
«Я испытываю странные ощущения. Я знаю то, что меня, вероятно, ждет в будущем. У меня есть возможность изменить свою жизнь, чтобы снизить риски. А еще я могу проводить и поддержать исследования заболевания прежде чем оно меня настигнет. Вообще, я рад, что все так случилось. Секрет вечной молодости пока не раскрыт, а значит, с годами мы не будем становиться крепче и здоровее. Нас неминуемо ждут болезни, только мы пока не знаем, какие. У меня есть преимущество перед остальными; я знаю, что меня ожидает, и могу подготовиться» (78).
С тех пор Брин и фонд, который он создал совместно с Анной Войжитски, выделили на проведение исследований болезни Паркинсона более 100 миллионов долларов (79).
Когда внешние и генетические факторы были названы потенциальными виновниками болезни Паркинсона, ученые решили оценить их значимость. В 1999 году Таннер и Лэнгстон провели уникальное исследование с участием более 17 тысяч братьев-близнецов (однояйцевых и разнояйцевых) из реестра Второй мировой войны. Они выяснили, что вероятность развития болезни Паркинсона у одного из разнояйцевых братьев такая же, как у однояйцевых. И это притом, что у первых генотипы совпадают не больше, чем у обычных братьев и сестер, а у вторых они полностью идентичны. Сделанное открытие указывало на то, что в отношении болезни Паркинсона внешнее воздействие играет куда более существенную роль. «Мы с уверенностью можем сказать, – заявила Таннер, – что если болезнь Паркинсона диагностирована после пятидесяти лет, то, скорее всего, она вызвана внешними факторами» (80).
Однако если болезнь поражает людей младше пятидесяти, то здесь на первое место выходит генетический фактор (81). Чем раньше возникает заболевание, тем выше вероятность влияния генов.
Много ли на свете людей, которым болезнь Паркинсона передалась по наследству? На сегодняшний день таковых примерно 10 % (82). Это немного, и стоит отметить, что подобного рода случаи помогают ученым понять, как развивается болезнь, и создают предпосылки для появления новых видов лечения.
Вообще, любое заболевание чаще всего порождает не один, а ряд факторов, поэтому болезнь Паркинсона – это результат как генетического, так и внешнего влияния (83). К примеру, не у всех людей, которые подвергались воздействию высоких доз параквата (фермеров, много лет проработавших с этим химикатом) развивается болезнь Паркинсона. Причем таковых большинство. Аналогичным образом рака легких удается избежать 85–90 % курильщиков (84). В обоих случаях, чтобы развилась болезнь, необходимы определенные условия, в том числе генетические (85).
Большинства генетических факторов недостаточно для развития болезни Паркинсона. К примеру, если у вас имеются мутации в гене LRRK2, это не значит, что вы непременно заболеете (86).
Ученые давно ищут связь между генетическими и внешними факторами, и их поиски наконец-то начинают давать результаты. В 2013 году было обнаружено, что у людей с мутациями в гене альфа-синуклеина нервные клетки склонны к гибели при воздействии некоторых пестицидов (в их числе паракват и ротенон), причем даже если это воздействие признано абсолютно безопасным (87). А согласно экспериментам на животных такого рода взаимодействие приводит к потере дофамин-продуцирующих клеток (88). Аналогичные результаты показывают и другие исследования, но уже не с геном альфа-синуклеина, а с мутациями LRRK2 (89).