Царь всех болезней. Биография рака

В отличие от прочих заболеваний, рак решительно отказался отступать перед шествием прогресса. Если опухоль была строго локальной (не выходила за пределы одного участка тела или органа, так что могла быть удалена хирургически), рак еще оставлял какой-то шанс на излечение. Процедура экстирпации — полного удаления какой-то анатомической структуры – была наследием хирургических достижений XIX века. Например, одиночное злокачественное новообразование в груди удаляли путем радикальной мастэктомии, впервые выполненной великим хирургом Уильямом Холстедом в больнице Джонса Хопкинса в 1890-х. В начале XX века, после открытия рентгеновских лучей, для локального уничтожения опухолевых клеток стали применять и облучение.

Однако в научном отношении рак все еще оставался “черным ящиком”, загадочной сущностью, которую лучше вырезать целым куском, чем лечить какими-то плодами углубленных медицинских познаний. Врачам были доступны лишь две стратегии излечения от рака (если оно вообще возможно): оперативное удаление опухоли и ее выжигание ионизирующим излучением – выбор между холодным лезвием и обжигающим лучом.

В мае 1937 года, почти за 10 лет до начала экспериментов Фарбера с химическими препаратами, журнал Fortune опубликовал статью, обозначенную как “панорамный обзор” онкомедицины. Ее выводы оказались неутешительными:

Поражает тот факт, что в практику не внедрено ни единого нового терапевтического принципа — ни для лечения, ни для профилактики рака. <…> Методы лечения стали эффективнее и гуманнее. Грубые операции без анестезии и антисептиков сменились современными безболезненными хирургическими манипуляциями, выполняемыми с исключительной технической изощренностью. Щелочи, разъедавшие плоть предыдущих поколений раковых больных, уступили место облучению рентгеновскими лучами и радием. <…> Но все это не отменяет того факта, что “лечение” рака до сих пор опирается лишь на два принципа – удаление и разрушение пораженной ткани [первое – хирургией, второе – облучением]. Никакие иные средства себя не оправдали.

Статья в Fortune носила заголовок “Рак: великая тьма” (Cancer: The Great Darkness) – и тьма эта, по мнению авторов, была не только медицинской, но и политической. Клиническая онкология буксовала не только из-за глубины окружавших ее медицинских тайн, но и из-за систематического пренебрежения онкологическими исследованиями:

В США не больше пары десятков фондов ориентированы на фундаментальные исследования рака. Целевой капитал такого фонда составляет от 500 до 2 миллионов долларов, а их совокупная капитализация уж точно не сильно превышает 5 миллионов. <…> Население охотно тратит треть этой суммы за один вечер на посещение важного футбольного матча.

Эта стагнация в финансировании исследований резко контрастировала со стремительным взлетом значимости самого заболевания. Американское общество XIX века, безусловно, сталкивалось с раком, но рак тогда чаще всего скрывался в тени куда более распространенных заболеваний. Когда Розвелл Парк, известный хирург из Буффало, в 1899 году заявил, что рак однажды перегонит оспу, брюшной тиф и туберкулез и станет ведущей причиной смерти в стране, его слова воспринимались скорее как эпатажное прорицательство, умозрительное преувеличение человека, который днями и ночами оперировал онкобольных[47]. Однако к концу десятилетия слова Парка с каждым днем казались все менее эпатажными и все более пророческими. Тиф, если не считать единичные разрозненные вспышки, встречался все реже. Оспа шла на убыль; ей предстояло окончательно покинуть Америку в 1949-м[48]. Тем временем рак уже обгонял прочие заболевания, проворно прокладывая себе путь к вершине иерархии убийц. Между 1900 и 1916 годами число обусловленных раком смертей выросло на 29,8 %, оставив позади даже смертность от туберкулеза[49]. К 1926 году рак стал вторым по масштабу убийцей в стране, уступив только сердечно-сосудистым заболеваниям[50].

Почву для слаженного всенародного ответа на вызов, брошенный раком, подготовил не только панорамный обзор в Fortune. В мае того же года журнал Life опубликовал собственную статью о проблемах онкологических исследований, источающую такой же дух неотложности[51]. В апреле и июне газета New York Times публиковала статистические отчеты о росте заболеваемости раком. Когда в июле 1937 года рак проник и на страницы журнала Time[52] интерес средств массовой информации к “раковой проблеме” перерос в настоящую эпидемию.

Предложения о разработке системных государственных мер борьбы с раком периодически звучали в США еще с начала XX века. В 1907 году группа хирургов и ученых собралась в вашингтонском отеле “Нью-Уиллард”, чтобы основать Американскую ассоциацию по изучению рака (ААИР, AACR) – организацию, которая должна была добиваться от Конгресса финансирования онкологических исследований[53]. В 1910 году ААИР убедила президента Тафта предложить Конгрессу создать государственную лабораторию онкологических исследований. Поначалу план вызвал интерес, но после нескольких неудачных обсуждений в Вашингтоне затея, лишенная политической поддержки, зашла в тупик.

В конце 1920-х, через 10 лет после попытки Тафта, у исследований рака появился новый и неожиданный покровитель – упорный и энергичный Мэттью Нили, бывший адвокат из Фэрмонта, свежеизбранный в сенат от штата Западная Вирджиния. Нили недоставало опыта работы в научной политике, однако он обратил внимание на приличный рост смертности от рака за предыдущее десятилетие – с 70 тысяч человек в 1911 году до 115 тысяч в 1927-м[54]. Нили обратился к Конгрессу с просьбой объявить вознаграждение в размере 5 миллионов долларов за любую “информацию, способствующую взятию человеческого рака под контроль[55].

Такая низкосортная стратегия – научный эквивалент вывешивания фото в полицейском участке – дала пропорциональный, столь же низкосортный результат. За считаные недели вашингтонский кабинет сенатора завалили тысячи писем от шарлатанов и знахарей, предлагающих мыслимые и немыслимые средства от рака: притирания, растирания, тоники, мази, миропомазанные носовые платки, святую воду… Конгресс, раздраженный подобной реакцией, одобрил выделение 50 тысяч долларов на антираковую инициативу Нили, урезав ее бюджет до смехотворного 1 % от затребованной суммы [56].

В 1937 году неутомимый Нили, переизбранный в сенат, предпринял еще одну попытку организовать общенациональную атаку на рак, на этот раз вместе с сенатором Гомером Боуном и членом палаты представителей Уорреном Магнусоном. К тому времени интерес общественности к раку значительно вырос. Статьи в журналах Fortune и Time раздули искры тревоги и недовольства, и политики жаждали продемонстрировать деятельную реакцию. В июне состоялось совместное заседание сената и палаты представителей, посвященное подготовке правовой основы будущих мероприятий. После предварительных слушаний законопроект был одобрен Конгрессом и единогласно принят на совместной сессии 23 июля 1937 года. Двумя неделями позже, 5 августа, президент Рузвельт подписал Закон о создании Национального института онкологии (НИО)[57].

Согласно этому закону новое научное учреждение должно было координировать исследовательскую и просветительскую деятельность в сфере онкологии. В консультативный совет НИО вошли представители университетов и больниц[58]. В Бетесде, тихом пригороде Вашингтона, среди парков и садов вырос ультрасовременный лабораторный комплекс со сверкающими холлами и конференц-залами. “Страна сплоченными рядами выступает на борьбу с раком, величайшей напастью, обрушившейся на род человеческий”, – ободряюще заявил сенатор Боун 3 октября 1938 года на церемонии закладки здания института[59]. Казалось, после двух десятилетий бесплодных усилий согласованные общенациональные меры против экспансии рака наконец были приняты.

Это был смелый и решительный шаг в нужном направлении, но время для него оказалось не самым удачным. В начале зимы 1938 года, через несколько месяцев после строительства кампуса НИО, сражение с раком отступило на второй план, вытесненное потрясениями войны совсем иного рода. В ноябре отряды нацистов устроили по всей Германии широкомасштабные еврейские погромы и отправили тысячи людей в концентрационные лагеря. К концу зимы в Азии и Европе начались локальные военные столкновения. В 1939 году из этих искр разгорелся пожар Второй мировой войны, а в декабре 1941-го в глобальный конфликт втянулась и Америка.

Война вынуждала резко менять приоритеты. Больницу для гражданских моряков в Балтиморе, которую НИО надеялся переоборудовать под клинический онкоцентр, спешно преобразовали в военный госпиталь[60]. Финансирование научных исследований приостановили, а средства направляли на проекты, имевшие прямое отношение к войне. Ученые, лоббисты и врачи исчезли из фокуса общественного внимания – “практически умолкли”, как вспоминал потом один исследователь[61]. “Об их достижениях обычно узнавали из кратких резюме в некрологах”.

С таким же успехом некролог можно было писать и Национальному институту онкологии. Обещанное Конгрессом финансирование “программного ответа раку” в реальные деньги так и не превратилось, и НИО томился в забвении. Оборудованные по последнему слову техники сверкающие корпуса превратились в наукоград-призрак. Один ученый шутливо охарактеризовал его так: “Славное тихое местечко за городом. В те дни <…> приятно было дремать на солнышке у громадных окон”[62].

Общественная шумиха по поводу рака тоже утихла. После краткой вспышки внимания в прессе рак снова стал нецензурной болезнью, о которой перешептываются, но не говорят публично. В начале 1950-х Фанни Розенау, общественная деятельница, сама пережившая рак, позвонила в газету New York Times дать объявление о группе поддержки для женщин с раком молочной железы. Ее, как ни странно, соединили с редактором светской хроники. Когда Фанни изложила свою просьбу, последовала долгая пауза.

– Простите, мисс Розенау, но мы не можем опубликовать на страницах нашей газеты слова “молочная железа” или “рак”. Если желаете, – продолжил редактор, – мы разместим объявление о встрече, посвященной заболеваниям грудной клетки.

Розенау с отвращением повесила трубку[63].

Когда Фарбер в 1947 году вступил в мир рака, общественный интерес к заболеванию рассеялся, а политики замалчивали проблему. В просторных палатах детской больницы врачи и пациенты вели личные, локальные бои с раком. Тем временем в подземных закоулках, вооружившись протоколами экспериментов и химикатами, Фарбер вел с тем же противником собственную, негласную битву.

Уединение стало ключом к первым успехам Фарбера. Вдали от придирчивых взглядов публики он трудился над маленьким и неясным кусочком головоломки. Лейкемия как болезнь находилась в сиротском положении: у терапевтов не было лекарств для ее лечения, а хирурги не могли оперировать кровь. “До Второй мировой войны, – сказал один врач, – лейкемию и настоящим раком-то не считали”[64]. Она обитала в пограничье областей страны болезней, была изгоем, прячущимся в расщелинах между медицинскими дисциплинами и больничными отделениями. Таким же неприкаянным чувствовал себя и Фарбер.

Единственной областью, к которой хоть как-то “принадлежала” лейкемия, была гематология – наука о нормальной крови[65]. Фарбер рассудил, что если и можно найти лекарство от лейкемии, то только изучая кровь. Если удастся понять способ воспроизводства нормальных клеток крови, то, возможно, найдется и способ блокировать деление аномальных, лейкозных клеток. Таким образом, стратегия Фарбера заключалась в том, чтобы идти от нормального к аномальному – атаковать рак, так сказать, с тыла.

Знания о нормальной крови Фарберу по большей части дал Джордж Майнот, худощавый лысеющий аристократ со светлыми пытливыми глазами. В Бостоне Майнот заведовал лабораторией в украшенном колоннами здании на Харрисон-авеню, всего в нескольких милях от крупного больничного комплекса на Лонгвуд-авеню, включающего и детскую больницу. Перед зачислением в штат этой больницы Фарбер, подобно многим гарвардским гематологам 1920-х, прошел краткий курс обучения у Майнота.

Каждое десятилетие знаменует собственная гематологическая загадка. В эпоху Майнота такой загадкой была пернициозная анемия. Анемия, или малокровие, – это дефицит красных клеток крови, эритроцитов. Самая распространенная ее форма, железодефицитная, обусловлена нехваткой железа – элемента, без которого не могут образовываться эритроциты. Майнот же изучал редкую форму анемии, не связанную с дефицитом железа (даже свое название – пернициозная[66] – она получила из-за устойчивости к стандартному лечению малокровия железом). Майнот и его сотрудники пичкали пациентов все более отвратительными блюдами (куриной печенью, непрожаренными котлетами, сырыми свиными желудками, а как-то раз даже желудочным соком одного из студентов, приправленным сливочным маслом, лимоном и петрушкой)[67] и в 1926 году наконец продемонстрировали, что эту опаснейшую анемию вызывает нехватка одной-единственной, но жизненно важной молекулы, впоследствии названной витамином В12[68]. В 1934 году Майноту и двум его коллегам за это прорывное исследование вручили Нобелевскую премию. Они показали, что при таком тяжелом гематологическом заболевании восполнение содержания в организме всего одной молекулы может полностью восстановить “нормальность” крови. Кровь оказалась системой, активностью которой можно управлять с помощью молекулярных переключателей.

Но была еще одна обусловленная нарушением питания анемия, не менее злокозненная как минимум в моральном смысле слова. Почти за 13 тысяч километров от лаборатории Майнота, на суконных фабриках Бомбея, принадлежащих английским торговцам и управляемых жестокими наемниками из местных, рабочим платили так мало, что они жили в глубокой нищете, постоянно недоедая и не имея доступа к медицинской помощи[69]. В 1920-х английские врачи обследовали рабочих этих фабрик, чтобы изучить эффекты хронического дефицита питания, и обнаружили у многих, а особенно у недавно родивших женщин, тяжелую анемию. (Это была еще одна фишка колониализма: загнать местных жителей в бедственное положение, а потом ставить над ними социальные и медицинские эксперименты.)

В 1928 году Люси Уиллс, выпускница Лондонской медицинской школы для женщин, получила грант на поездку в Бомбей для исследования этой анемии[70]. Люси была до крайности неординарным гематологом – отважной девушкой, движимой неиссякаемым любопытством к крови и готовой по странному наитию отбыть в далекую страну разбираться с загадочной анемией. Она была отлично знакома с результатами Майнота, однако обнаружила, что бомбейская анемия не лечится ни его зельями, ни витамином В12. Зато Люси с изумлением заметила, что эта анемия купируется “Мармайтом” – бутербродной пастой на основе пивных дрожжей, популярной среди приверженцев здорового образа жизни в Англии и Австралии. Уиллс так и не удалось выявить конкретный действующий на анемию компонент “Мармайта”, и она назвала его просто “фактором Уиллс” [71].

Фактор Уиллс оказался фолиевой кислотой[72] — витаминоподобным веществом, содержащимся в овощах, фруктах и – в предостаточном количестве – в “Мармайте”. Для деления клеткам необходимо делать копии ДНК – вещества, несущего генетическую информацию. Фолиевая кислота критически важна для построения ДНК, а следовательно, и для клеточного деления. Поскольку клетки крови делятся прямо-таки с устрашающей скоростью относительно других – за день образуется более 300 миллиардов клеток, – производство крови особенно сильно зависит от фолиевой кислоты. Без нее (например, при нехватке овощей в рационе, как это было в Бомбее) костный мозг перестает вырабатывать новые клетки крови. Миллионы недозрелых клеток скапливаются, будто полуфабрикаты на сломанном конвейере. Костный мозг превращается в неисправный, истощенный биокомбинат, странным образом напоминающий суконные фабрики в Бомбее.

Взаимосвязи между витаминами, костным мозгом и нормальной кровью сильно занимали Фарбера в начале лета 1946 года. Но его первый клинический эксперимент, навеянный этой самой связью, стал чудовищной ошибкой. Люси Уиллс обнаружила, что фолиевая кислота восстанавливает нормальное кроветворение у пациентов с дефицитом питательных веществ. Фарбер решил проверить, не нормализует ли фолиевая кислота кровь и у детей с лейкемией. Следуя этим смутным догадкам, он раздобыл немного синтетической фолиевой кислоты, набрал группу детей с лейкемией и начал делать им инъекции.

За следующие месяцы он понял, что фолиевая кислота не останавливает лейкемию, а, наоборот, пришпоривает ее. У одного пациента количество лейкоцитов удвоилось, у другого злокачественная молодь прорвалась в кровяное русло и образовала опухолевые очаги в коже. Фарбер спешно свернул эксперимент. Он назвал этот феномен акселерацией (ускорением)[73], проведя параллель с ситуацией, когда какой-то опасный объект в состоянии свободного падения несется навстречу своему концу.

Педиатров детской больницы эксперимент Фарбера привел в ярость. Аналоги фолиевой кислоты, вероятно, не просто подстегнули лейкемию, но и приблизили смерть детей. Однако Фарбера это заинтриговало. Если фолиевая кислота подстегивает лейкозные клетки, быть может, следует пресечь ее действие на организм каким-нибудь другим лекарством – цл/шцфолатом? Может ли химическое вещество, блокирующее размножение лейкоцитов, остановить лейкемию?

Наблюдения Майнота и Уиллс начали складываться в общую, хотя еще туманную картину. Если изначально костный мозг был оживленной фабрикой клеток, то костный мозг, захваченный лейкемией, становился взбесившейся, работающей на износ машиной по производству опухолевых клеток. Майнот и Уиллс включали производственные линии костного мозга, снабжая организм особыми питательными веществами. Так нельзя ли выключить злокачественный конвейер костного мозга, лишив организм этих веществ? Удастся ли терапевтическими средствами воспроизвести в больнице Бостона анемию бомбейских рабочих?

Проделывая пешком неблизкий путь от лаборатории под детской больницей до своего дома на Эймори-стрит в Бруклайне, Фарбер неустанно размышлял о подобном лекарстве. К ужину в обшитой темным деревом столовой в его семье обычно относились без должного пиетета. Жена Фарбера Норма, писательница и музыкант, говорила об опере и поэзии, Сидней – о вскрытиях, экспериментах и пациентах. Когда Фарбер поздно вечером возвращался в больницу и от него постепенно удалялись звуки фортепианных гамм Нормы, им вновь овладевали мысли о будущем препарате от рака. Фарбер воображал его с энтузиазмом фанатика: лекарство являлось зримым, осязаемым[74]. Однако он не знал ни что это такое, ни как его называть. Словом “химиотерапия” в привычном нам смысле еще не обозначали средства против рака[75]. Изощренного арсенала “антивитаминов”, который так живо представлял себе Фарбер, не существовало и в помине.

Фолиевую кислоту для первого катастрофического клинического испытания Фарбер получал из лаборатории своего старого друга, химика Иеллапрагады Суббарао – или, как попросту называли его коллеги, Иеллы. Во многих отношениях Иелла был настоящим первопроходцем: врач, ставший клеточным физиологом, химик, случайно забредший в биологию. Но его блужданиям в науке предшествовали куда более отчаянные, авантюрные и масштабные скитания. Он оказался в Бостоне в 1923 году, без средств к существованию и четких представлений об Америке[76]. Медицинское образование Иелла получил в Индии и добился стипендии для обучения тропической медицине в Гарварде. Как выяснилось, бостонский климат разительно отличался от тропического. Измотанный зимним холодом и ветрами, без лицензии на занятия медициной в США, Иелла не смог найти работу по специальности. Он начал с должности ночного дежурного в клиническом центре Бригама: открывал двери, перестилал простыни и выносил судна.

Близость к медицине окупилась. Суббарао завел знакомства в клинике, а через год получил диплом и дневную работу – должность научного сотрудника в биохимическом отделе Гарвардской школы медицины. Его первый проект предполагал выделение и очистку молекул из живых клеток, по сути – химическое препарирование клеток с целью определения их состава. Этот подход требовал больше терпения и упорства, чем воображения, однако принес поразительные дивиденды. Суббарао выделил молекулу, получившую название АТФ, аденозинтрифосфат, известную теперь как универсальный источник энергии для клеток всех живых организмов (АТФ переносит энергию в виде особых химических связей), и еще одну молекулу – креатинфосфат — переносчик энергии в мышечных клетках. Любое из этих достижений могло бы гарантировать ему место гарвардского профессора. Однако Суббарао – иностранец с сильным акцентом, вегетарианец, нелюдимый полуночник, ютившийся в однокомнатной квартирке, – водил компанию только с такими же нелюдимыми полуночниками, среди которых был и Фарбер. В 1940-м, не добившись ни постоянной должности, ни признания, Иелла переехал на север штата Нью-Йорк, где возглавил группу химического синтеза в фармкомпании Lederle Laboratories, принадлежавшей American Cyanamid Corporation[77].

Суббарао быстро переформатировал свою профессиональную стратегию и сосредоточился на получении синтетических аналогов природных химических веществ, которые он находил в клетках. Эти молекулы Пелла надеялся использовать как биологически активные добавки. В 1920-х другая фармкомпания, Eli Lilly, сколотила целое состояние на продаже концентрированной формы витамина В12, которого не хватает при пернициозной анемии[78]. Суббарао решил сосредоточиться на другой разновидности малокровия – обусловловленной дефицитом фолиевой кислоты и погребенной на задворках научного внимания. В 1946 году, после бесчисленных попыток выделить фолат из свиной печени, он заручился поддержкой команды химиков[79] и приступил к синтезу этого вещества.

Химические реакции для производства фолиевой кислоты принесли неожиданный бонус. Поскольку процесс этот многостадийный, команда Суббарао могла, незначительно изменяя “рецепт”, создавать разные варианты фолиевой кислоты. Эти варианты – близкородственные молекулы-подражатели – обладали парадоксальным свойством. Клеточные ферменты и рецепторы, как правило, распознают молекулы по их химической структуре. Однако молекулы-“ловушки”, структурно имитирующие природные вещества, могут связываться с рецептором или ферментом, блокируя его действие – как поддельный ключ, застрявший в замке. Некоторые из полученных Пеллой молекулярных подражателей, соответственно, могли служить антагонистами фолиевой кислоты.

Это и были те самые антивитамины, о которых мечтал Фарбер. Он связался с Суббарао и попросил разрешения использовать синтезированные его группой антагонисты фолатов для лечения лейкозных больных. Суббарао согласился. В конце лета 1947 года первая посылка с антифолатом покинула Lederle Laboratories и прибыла во владения Фарбера.