Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей
Рис. 2.3. Метаанализ, где в одной группе работ показано увеличение сердечно-сосудистого (СС) риска на фоне лечения росиглитазоном, а в другом метаанализе – нет. РКИ – рандомизированное клиническое исследование
Таким образом, и в настоящее время в спорных медицинских случаях решение принимают фактически интуитивно, а не в результате применения некоторых очевидных правил. Отношение медицинского научного сообщества к доказательной медицине становится наглядным, если суждения медицинских экспертов сравнить с точными математическими – невозможно результат умножения, например «2 × 2 = 4», считать правильным на основании исхода голосования группы уважаемых математиков. С результатами доказательной медицины по росиглитазону обошлись именно так! Однако справедливости ради следует заметить, что медицина всё ещё остаётся слишком сложной для человеческого интеллекта задачей, не поддающейся такой полной формализации, как «чистая» математика.
Сильная сторона доказательной медицины заключается в том, что она направляет клиническую практику от единичного опыта изучения болезни к экспертному заключению, основанному на масштабных научных исследованиях, которые непрерывно развиваются и способствуют прогрессу медицинской практики. В доказательной медицине научной основой является эксперимент, особенно РКИ, которое служит базисом клинической практики.
РКИ – очень мощный научно-исследовательский инструмент, позволяющий с высокой степенью надёжности добывать медицинские факты, но его научная изощрённость в то же время является слабой стороной с точки зрения медицинской практики. Далеко не всегда удаётся в обычной медицинской практике обследовать (лечить) больного в точном соответствии с обследованием больного, отобранного в РКИ по строгим критериям включения/исключения. Отсюда следует, что результаты, полученные в РКИ, не в полной мере можно перенести в обычную клиническую практику. Врач, учитывая результаты РКИ, обычно вынужден использовать их с некоторой долей неопределённости, выходя в той или иной степени за пределы РКИ, рассматривая его как некий золотой стандарт, обычно недостижимый в клинической практике. Иначе большинство больных вообще останутся без обследования и/или лечения.
Другое ограничение РКИ – дороговизна и сложность проведения, в результате далеко не для всех, даже распространённых, клинических ситуаций такого рода исследования проведены. Характерный пример – использование высокоэффективного отечественного антиаритмического препарата Аллапинина♠, которого не найдёшь ни в одной зарубежной аптеке. Если учесть, что комбинированное лекарственное лечение – правило, а не исключение, то количество возможных и необходимых РКИ становится просто необозримым и, соответственно, невыполнимым.
Ещё одно ограничение РКИ – суждения в РКИ основаны на так называемых «твёрдых» критериях – смертность, заболеваемость (инфарктом или инсультом, например) и т. п., в то время как в клинической практике решение базируется только на «суррогатных» («мягких») критериях – уровни холестерина, липопротеинов, качество жизни больного, его предпочтения и т. п. По этой причине научные исследования служат только некоторой информационной базой для врача и не являются обязательной рекомендацией, так как не учитывают реальных обстоятельств конкретного больного. И задача практикующего врача как раз и заключается в том, чтобы интегрировать научные данные в лечебно-диагностическую практику.
Принципиальное разногласие между сторонниками доказательной медицины и практикующими врачами сводится не только к отсутствию надёжных исследований, отражающих клинические и поведенческие особенности конкретных больных, но и к тому, что такие исследования вряд ли когда-либо будут выполнены. Несмотря на ряд явных достоинств РКИ, готовность к их внедрению во всеобщую повседневную практику – не одно из них. Слишком категоричная рекомендация повсеместно внедрять результаты доказательной медицины в реальную клиническую практику легко может привести к нежеланию оказывать медицинскую помощь за пределами доказательной медицины. В итоге, в крайнем варианте, вместо позитивного результата можно получить «доказательный паралич» медицинской службы.
Приведённые критические замечания о клинических научных исследованиях совсем не означают, что все научные достижения в медицине ничего не стоят. Они лишь отражают необыкновенно высокую сложность предмета научного исследования – организма человека. Несмотря на многочисленные препятствия в проведении таких исследований, научные медицинские достижения огромны. Только благодаря их внедрению в клиническую практику происходит стремительный прогресс медицины, особенно в последние десятилетия. Причём медицинские технологии прогрессируют настолько быстро, что существует необходимость непрерывного последипломного медицинского обучения, и в Интернете такая возможность представлена на сайте www.medscape.cjm/internalmedicine.
2.3. Доказательная медицинская практика
С учётом сказанного выше целесообразнее использовать термин «доказательная медицинская практика» вместо более узкого, но чаще употребляемого термина «доказательная медицина». Доказательную медицинскую практику характеризуют следующие особенности:
• следует там, где это возможно, при принятии решения пользоваться научно доказанными данными;
• нужно использовать в клинической практике наиболее надёжные из существующих на момент принятия решения данные;
• из научно доказанных данных в практике следует использовать те, которые в наибольшей степени отвечают интересам больного.
Доказательная медицинская практика подразумевает работу высокопрофессионального врача с наиболее надёжными научными данными. Клинический профессионализм – квалификация и клиническое мышление, приобретаемые в процессе накопления клинического опыта. В принятии клинического решения и оказании медицинской помощи профессионализм проявляется наиболее ярко в результативной диагностике и сочувственном отношении к проблемам больных, их правам и предпочтениям.
В конечном итоге научно-обоснованная практика – формализация процесса медицинской помощи, которым лучшие клиницисты занимаются с незапамятных времен и по настоящее время.
Сахарный диабет служит хорошим примером доказательной медицинской практики, по крайней мере, по четырём основным причинам:
• больной сахарным диабетом – центральная фигура оказания медицинской помощи;
• больному сахарным диабетом оказывают мультидисциплинарную медицинскую помощь;
• распространённость сахарного диабета в мире стремительно нарастает;
• наличие большой базы научно доказанных фактов.
Во-первых, лечебные и профилактические программы для больных сахарным диабетом рассчитаны на долгосрочное изменение образа жизни, которого невозможно достичь, если больной не желает меняться и если ему не оказывают профессиональную поддержку. Для внедрения доказательной медицинской практики необходимо осознание больным и врачом существующих научных рекомендаций и преимуществ (опасностей) их применения.
Во-вторых, больной нуждается в мультидисциплинарной помощи. Пациент с сахарным диабетом и в большинстве случаев его семья находятся в центре внимания диабетологической службы. Для успеха лечения в тесном сотрудничестве должны работать медицинские сёстры, диетологи, подиаторы, психологи и врачи. В результате диабетологическая служба – яркий пример доказательной медицинской практики в противовес доказательной медицине.
В третьих, из-за возрастающей распространённости сахарный диабет становится социально значимой болезнью. И наконец, существует много научно доказанных данных о лечении сахарного диабета и его осложнений, которые требуют настоятельного внедрения в широкую клиническую практику.
Каждый врач – реальный исследователь болезни, так как он всегда принимает клинические решения с некоторой долей неопределённости, поэтому должен быть готов встретиться с неожиданным диагностическим и лечебным результатом. Врачу необходимо анализировать не только получаемые данные, но и литературные источники, оценивая проявления и течение болезни, что позволяет оказать адекватную медицинскую помощь. Отсюда становится понятно, почему опытный врач ошибается реже начинающего клинициста, который, возможно, начитан больше.
Конечная цель диагностики заболевания – выявление критериев для выбора наилучшего лечения. В идеальном случае критерии лечения следует выбирать из спектра возможных, руководствуясь сопоставлением результатов лечения и плацебо. К примеру, в клиническом исследовании сравнивают два метода – А и В. В методе А оценивали уровень высокоспецифического С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца. В зависимости от уровня высокоспецифического С-реактивного белка назначали лечение статинами или плацебо. На фоне лечения плацебо у 24 % больных развился инфаркт миокарда и только у 12 % – на фоне лечения статинами. В методе В исследовали обычный С-реактивный белок, и по результатам исследования тоже назначали лечение статинами или плацебо. В результате на плацебо у 12 % больных развился инфаркт миокарда, а на фоне лечения статинами – тоже у 12 %. Эти результаты свидетельствуют, что метод В не позволяет выявить больных, которым следует назначать лечение, соответственно, он уступает методу А.
При отсутствии необходимых для принятия решения клинических исследований у врача, тем не менее, могут быть определённые соображения, которые позволяют ему определить группу больных, в которой эффект лечения будет отличаться от плацебо, если он принимает в расчёт такие доступные для него показатели, как побочное действие препарата, его цена и т. п. Оценив баланс между преимуществом и недостатками выбора лечения, врач может сформировать некоторую диагностическую концепцию, в которой будут обобщены его теоретические рассуждения о целесообразности выбранного лечения при наличии определённой комбинации результатов обследования больного.
Пример – метод стартового лечения сахарного диабета 2-го типа, предложенный американским диабетологом Ralph DeFronzo, – «тройной удар». Он исходит исключительно из теоретического, т. е. не проверенного в клинических исследованиях предположения, что комбинация трёх сахароснижающих препаратов – бигуанида метформина, тиазолидиндиона пиоглитазона и инкретиномиметика эксенатида (Баеты♠) – сможет не только снизить уровень глюкозы крови, но также восстановить функции β-клеток и вызвать обратное развитие сахарного диабета. Его диагностическая концепция в этом случае – сахарный диабет 2-го типа с нарушенной секрецией инсулина (восстанавливают эксенатид и пиоглитазон), истощением массы β-клеток поджелудочной железы (восстанавливает эксенатид), гиперсекрецией глюкагона (подавляет эксенатид) и инсулинорезистентностью (снижают метформин и пиоглитазон).
2.4. Диагностический признак/критерий и доказательная медицина
С точки зрения доказательной медицины диагностический признак (критерий) – медицинский параметр (например, уровень глюкозы крови, превышающий определённый порог), объединяющий группу больных, которой показано определённое лечение, вытекающее из сформулированного диагноза. К примеру, при превышении концентрацией глюкозы крови порогового значения (диагностический критерий) устанавливают диагноз «сахарный диабет» и назначают сахароснижающую терапию. При этом в результате научных исследований может оказаться, что использовавшийся ранее диагностический критерий/признак должен быть изменён, и это приводит к расширению группы больных, которой выставляют соответствующий диагноз. Типичным в этом отношении примером снова является сахарный диабет. В результате обширных исследований показано, что даже минимальное превышение гликемии по сравнению с некоторым среднестатистическим показателем существенно увеличивает риск развития диабетической ретинопатии. В результате критерии диагностики сахарного диабета были пересмотрены – порог «нормы гликемии» был снижен. И те пациенты, которые по старой классификации не страдали сахарным диабетом, по новой классификации оказались больными. Это, в свою очередь привело к увеличению распространённости сахарного диабета среди населения.
Вполне возможно, что в будущем будет открыт диагностический признак, который с большей эффективностью будет выделять группу больных, которой необходимо лечение. И если при использовании нового признака группа больных, которой необходимо будет назначить лечение, окажется шире, тогда он заменит старый диагностический признак. Таким образом, если новый признак заменяет старый на принципах доказательной медицины, то его использование должно привести к расширению группы больных, которым может быть назначено эффективное лечение, или, наоборот, с его помощью можно исключить из группы пациентов, у которых лечение будет заведомо неэффективно.
Замена старого диагностического признака на новый не всегда проходит гладко. Для диагностики сахарного диабета предложено заменить исследование концентрации глюкозы крови на исследование содержания гликированного гемоглобина. Обоснование этой замены идёт через сужение группы больных, которым показана сахароснижающая терапия, поскольку основным прогностическим критерием развития осложнений сахарного диабета является именно уровень гликированного гемоглобина, который может быть нормальным при незначительно повышенном содержании глюкозы крови. Противники этой замены обращают внимание на тот факт, что повышенный уровень глюкозы крови после приёма углеводов, с одной стороны, не влияет на концентрацию гликированного гемоглобина, а с другой – связан с развитием сосудистых осложнений сахарного диабета. В результате каждый из предложенных для диагностики диабета признаков (гликемия или содержание гликированного гемоглобина) покрывает только часть группы больных диабетом с неблагоприятным течением болезни. На этом основании в настоящее время не везде принят гликированный гемоглобин как диагностический тест сахарного диабета.
Часто диагностический критерий основан на таких статистических представлениях, как средняя норма и степень отклонения от неё. Чем в большей степени параметр отклоняется от средней величины, тем вероятнее патология. Однако неясно, что считать существенным отклонением от нормы. Статистиками выбрана относительная величина 95 %. Наглядный пример – рост. Средний рост мужчины в России составляет приблизительно 175 см. При обследовании большой группы мужчин рост находится в определённых пределах у 95 % мужчин. Эти крайние точки (допустим, 150 и 200 см) и выбирают за пределы нормальных значений. Этот 95 % интервал нормы ещё называют в статистике «два стандартных отклонения», и с медицинской (не статистической) точки зрения он является произвольным, поскольку не основан на принципах доказательной медицины. В качестве клинического примера может служить критерий диагностики при сахарном диабете «микроальбуминурии», когда скорость экскреции альбумина с мочой превышает 2 стандартных отклонения (т. е. > 20 мкг/мин). Рассмотрим на примере клинического исследования, почему выбранное пороговое значение этого критерия можно считать произвольным с точки зрения доказательной медицины.
В клиническом исследовании больных сахарным диабетом 2-го типа оценивали эффективность антигипертензивной терапии в зависимости от скорости экскреции альбумина – 20 или 40 мкг/мин. Антигипертензивное лечение не влияло на прогрессирование диабетической нефропатии, когда скорость экскреции альбумина изменялась пределах 20–40 мгк/мин (эффект не отличался от плацебо). Следовательно, точкой принятия решения о целесообразности антигипертензивной терапии, должна быть экскреция альбумина >40 мкг/мин, которая не соответствует двойному стандартному отклонению от средней (20 мкг/мин). Однако чтобы изменить принятый статистический критерий на медицинский доказательный, одного такого исследования недостаточно. Для этого нужно ещё доказать, что критерии 20 и 40 мкг/мин не различаются и по отношению к другим ожидаемым с патофизиологической точки зрения неблагоприятным исходам сахарного диабета.
Когда диагностический признак является абсолютным (т. е. не только необходим для диагностики болезни, но и достаточен), то диагностическая логика чрезвычайно проста: наличие признака подтверждает диагноз, а его отсутствие – исключает, например, если гликемия повышена – сахарный диабет есть, а если не повышена, то его нет. Более сложная клиническая логика освещена ниже в отдельном разделе.
2.5. Специфический признак/критерий и доказательная медицина
С позиций доказательной медицины специфический признак болезни позволяет с высокой вероятностью обнаружить у больного диагностический признак. Так, если уровень гликемии натощак у обследуемого несколько повышен (так называемая нарушенная гликемия натощак), вероятность обнаружить у него явный сахарный диабет в ПТТГ существенно выше, чем при нормальной тощаковой гликемии. В этом случае нарушенная гликемия натощак – специфический признак сахарного диабета, который позволяет его обнаружить с высокой степенью вероятности в диагностическом тесте (ПТТГ). Когда специфический признак (например, гликемия натощак) используют для обследования населения, его характеризуют такие параметры, как чувствительность (насколько хорошо тест выявляет лиц с искомой болезнью, например с сахарным диабетом), специфичность (насколько хорошо исключает лиц с искомой болезнью) и отношение правдоподобия (насколько вероятно, что тест будет положительным у человека с заболеванием по сравнению со здоровым).
Однако для оценки специфического признака в качестве дифференциально-диагностического используют другие характеристики. Одна из них – число болезней, при которых присутствует этот признак. Чем меньше – тем лучше. К примеру, глюкозурия возникает при сахарном и несахарном диабете (НД), а гипергликемия – только при сахарном диабете. Следовательно, гипергликемия – лучший специфический признак, чем глюкозурия.
Другая характеристика – способность теста дифференцировать пару сравниваемых диагнозов, например уровень гормонов щитовидной железы позволяет дифференцировать токсический и нетоксический зоб.
В дифференциальной диагностике можно пользоваться и расчётами чувствительности теста. К примеру, дифференцируют две болезни, приведшие к повышению у больного АД, – альдостерому и феохромоцитому. Для диагностики альдостеромы исследуют уровень альдостерона, а феохромоцитомы – уровень метанефринов. И пусть чувствительность теста на альдостерон составляет 70 %, а на метанефрины – 90 %. Отношение этих процентов покажет величину преимущества одного теста над другим.
2.6. Медицинская логика и доказательная медицина
Из описания принципов доказательной медицины может создаться впечатление, что в медицине логика принятия решения одношаговая – назначил больному научно обоснованный диагностический тест, и диагноз готов. Однако это лишь конечный шаг логики процесса диагностики болезни, к которому нужно как-то ещё приблизиться. Ведь диагностических тестов необозримое множество, и из него нужно выбрать тот, который позволит диагностировать болезнь. Фактически врач должен предположить диагноз до того, как будет назначен диагностический тест, т. е. врач ставит правильный диагноз до назначения диагностического теста, который лишь подтверждает мнение врача. И, как видно из изложенного выше, в доказательной медицине формализация обоснования диагноза медицинским тестом сводится к таким статистическим его параметрам, как чувствительность, специфичность и другие, но это характеристики лишь последнего логического шага диагностики болезни.
Проблема обоснованного выбора диагностического теста находится за пределами методов доказательной медицины и составляет основной предмет медицинской логики. Она так нетривиальна, что только небольшая её часть поддаётся формализации, позволяющей создавать компьютерные программы поддержки диагностических решений.
Из изложенного очевидно, что можно быть высококвалифицированным специалистом в доказательной медицине и при этом не уметь правильно ставить диагнозы и, наоборот, иметь только общие представления о доказательной медицине и быть эффективным диагностом. Что, собственно, мы и наблюдаем в реальной медицинской практике.
Часть II
Современные знания об эндокринной системе и клиническая практика
Глава 3
Физиология эндокринной системы
3.1. Гормоны и эндокринные железы
3.1.1. Определение гормона
Общепринятое определение гормона отсутствует часто его дают с точки зрения удобства использования в той или иной области медицинских знаний. Условно выделяют два определения – физиологическое (биохимическое) и клиническое.
Физиологическое определение термина «гормон», представленное в книге Wiliams «Textbook of Endocrinology» (2011): «Гормоны– химические сигналы (а), секретируемые в кровоток (б), которые действуют на удалённые ткани (в), обычно в качестве регуляторов их функций (г)».
В этом определении выделены четыре отличительных качества гормона. Определим их в качестве примера у тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ):
а) ТТГ гипофиза (химический сигнал);
б) поступает из гипофиза в кровь (секретируется в кровоток);
в) влияет на секрецию гормонов щитовидной железы (действует на удалённые ткани);
г) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы в зависимости от концентрации ТТГ в крови (регулирует функцию щитовидной железы).
Гормоны выполняют системную роль регулятора функций органов/тканей, поэтому потребность в них обычно достаточно высока. С этой точки зрения понятно возникновение у сложных организмов в процессе онтогенеза эндокринных желёз, которые специализируются на синтезе/секреции массивных количеств определённых гормонов.
Клиническое определение гормона несколько конкретнее для клинициста и даётся через представление об эндокринной железе: гормоны от других биологически активных веществ отличает ограниченное в организме место массивного их образования, которое обычно имеет чётко очерченную макроанатомическую структуру и называется эндокринной железой/органом.
Это клиническое определение термина «гормон» требует некоторого уточнения. Большинство эндокринных желёз – комбинация клеточных структур, причём каждая из них вырабатывает свой гормон. Примеры:
• гипофиз синтезирует/секретирует соматотропный гормон (СТГ), пролактин, АКТГ и др.;
• в надпочечнике – четыре слоя клеток, каждый из которых синтезирует свой гормон.
Поджелудочная железа, с точки зрения гастроэнтеролога, – экзокринный орган, так как она секретирует панкреатические ферменты; с точки зрения эндокринолога, – это эндокринный орган, так как она продуцирует пакет взаимозависимых гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин и др.).
Кроме того, некоторые гормоны образуются в нескольких местах:
• катехоламины – не только в мозговом слое надпочечников, но и в паравертебральных нервных ганглиях;
• соматостатин – и в островках Лангерганса и в гипоталамусе.
Вне эндокринных желёз обнаружены микроскопические скопления клеток, специализирующихся на синтезе биологически активных веществ со свойствами гормона:
• регуляторы секреции гормонов эндокринных желёз: ядра гипоталамуса синтезируют вещества, регулирующие секрецию гормонов гипофиза (соматолиберин, АКТГ-рилизинг-гормон и др.); скопления клеток в стенке кишечника, продуцирующие гормоны инкретины, которые регулируют секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой;
• регуляторы функций органов: ядра гипоталамуса, вырабатывающие гормоны окситоцин и вазопрессин, которые транспортируются в заднюю долю гипофиза и регулируют функции матки и почек.
Относительно недавно обнаружены биологически активные вещества лептин и адипонектин, синтезируемые жировой тканью (адипоцитами), которые были отнесены к гормонам, так как обладают системным регулирующим действием – регулируют аппетит и энергообмен.
Итак, гормоны продуцирует не только эндокринная железа, вследствие чего это качество не может однозначно определять понятие «гормон». Вместе с тем в современной клинической эндокринологии практически все болезни представляют собой то или иное нарушение функций именно эндокринной железы. В связи с этим определение гормона и связанное с ним определение эндокринной железы в клинической эндокринологии все ещё остаётся «классическим».
Таким образом, можно дать следующее, достаточно полное с клинической точки зрения определение гормона.
Гормон – биологически активное вещество, вырабатываемое эндокринной железой, которое оказывает регулирующее действие на определённые структуры организма (другие эндокринные железы, органы, ткани) и обмен веществ (утилизацию субстратов из крови, энергообмен и др.), что часто проявляется внешне видимыми изменениями организма (например, рост) и/или изменением поведения (например, половое).