Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней
В областях, где вульгарная пузырчатка и листовидная пузырчатка являются эндемическими, соотношение случаев листовидной пузырчатки и вульгарной пузырчатки составляет 20:1 [Hilario-Vargas J. et al., 2006; Warren S. J. P. et al., 2000]. Ежегодный рост листовидной пузырчатки на 2,5% среди детей и лиц молодого возраста отмечается в Бразилии. Преобладание эритематозной пузырчатки отмечают в Финляндии [Hietanen J., Salo O. P., 1982].
Такое географическое распределение пузырчатки по ее клиническим формам позволяет рассматривать западный мировой тип болезни с преобладанием вульгарной пузырчатки и тип развивающихся стран с распространением поверхностных форм пузырчатки (себорейная, листовидная), особенно среди лиц молодого возраста [Stanley J. R., 2003]. Обобщенная эпидемиологическая картина заболеваемости аутоиммунной пузырчаткой среди населения в некоторых странах Европы, Ближнего Востока и северной части Африки, Индии представлена на рис. 3.1.
Аутоиммунная пузырчатка, как правило, поражает человека в любом возрасте, но наиболее часто диагностируется в возрасте 40—60 лет (средний возраст – 55±18 лет), например у лиц еврейской национальности и других народов Средиземного, а также Японского морей [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005; Mimouni D. et al., 2008]. Более раннее развитие болезни (до 40 лет) отмечено в Индии (районы Пенджаб и Гайана) [Kanwar A. J. et al., 2006]. Описаны случаи возникновения аутоиммунной пузырчатки у лиц моложе 16 лет и проявления признаков болезни у новорожденного, мать которого страдает аутоиммунной пузырчаткой [Yazganoğlu K. D. et al., 2006].
Считают, что мужчины и женщины подвержены этому заболеванию в равной степени [Amagai M., 2004; Sánchez-Pérez J., García-Díez A., 2005; Stanley J. R., 2003]. Однако в ряде работ отмечается преобладание женского или мужского полов [Esmaili N. et al., 2007; Micali G. et al., 1998; Salmanpour R. et al., 2006; Tallab T. et al., 2001; Tsankov N. et al., 2000]. Например, в Испании, Мадриде и Севилье чаще аутоиммунной пузырчаткой страдают женщины, а в Малаге – мужчины [Alcaide-Martín A. J. et.al., 2010; Coronel-Pérez I. M. et al., 2009; Pérez-Bernal A. M. et al., 1992; Rivera R. et al., 2004]. В Саудовской Аравии зарегистрировано преобладание мужского пола над женским [Tallab T. et al., 2001]. В Тунисе листовидной пузырчаткой страдают чаще женщины [Kallel Sellami M. et al., 2004]. По нашим данным в Москве и Московском регионе преобладают лица женского пола (соотношение женщин/мужчин составляет 2,6:1). Кроме того, работы ряда исследователей указывают на связь между полом пациента и возрастом начала заболевания. Так, в Испании, Иране и Саудовской Аравии отмечено, что средний возраст в момент манифестации заболевания у женщин значительно выше, чем у мужчин [Esmaili N. et al., 2007; Salmanpour R. et al., 2006]. Напротив, в ряде других стран возраст мужчин преобладал над женским [Micali G. et al., 1998; Tsankov N. et al., 2000].
В Бразилии, где живут около 15000 больных, страдающих листовидной пузырчаткой, около 3,4% случаев приходится на территорию американо-индейской резервации Limao Verde [Hilario-Vargas J. et al., 2006; Warren S. J. P. et al., 2000]. Эта форма листовидной пузырчатки (бразильская, или эндемическая) ассоциируется с генами локуса HLA-DRбета1*1402, 1406, 0102, 0101 и 0404 с преобладанием двух последних аллелей и обычно поражает подростков и лиц в возрасте около 20 лет [Loiseau P. et al., 2000; Moraes J. R. et al., 1991]. Кроме того, для эндемической пузырчатки характерно поражение нескольких членов семьи, что также свидетельствует о генетической природе заболевания. Возможно воздействие факторов окружающей среды, которые остаются пока неидентифицированными. Отдельные авторы роль в возникновении листовидной бразильской пузырчатки инкриминируют особому вирусу и черной мухе семейства Simuliidae (S. pruinosum) как агенту его передачи [Aoki V. et al., 2004; Diaz L. A. et al., 1989; Lombardi C. et al., 1992].
Нередкое сочетание пузырчатки с многочисленными аутоиммунными процессами иной природы свидетельствует об аномалии иммунной регуляции. Семейная вульгарная пузырчатка является редким заболеванием. Только несколько случаев описано в английской литературе с момента первого сообщения [Ahmed A. R. et al., 1993; Feldman S., 1936; Firooz A. et al., 1994]. Поскольку она редко поражает более чем одного члена семьи и возникает у людей с различными HLA-типами, по мнению ряда авторов, аутоиммунная пузырчатка не может рассматриваться как наследственное заболевание [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005]. В то же время обнаружение на популяционном уровне сочетания аутоиммунной пузырчатки с особым HLA-гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию.
Первоначальное исследование антигенов HLA I класса показало высокую частоту выявления HLA-A10 и B13 среди пациентов вульгарной пузырчаткой [Hashimoto K. et al., 1977; Krain L. S. et al., 1973]. В Японии отмечена связь данного буллезного дерматоза с HLA-B15, включая аллели B*1507; в Турции – HLA-B35, B44 [Bordel-Gómez M. T. et al., 2006; Lombardi M. L. et al., 1999; Miyagawa S. et al., 2002; Sáenz-Cantele A. M. et al., 2007].
Изучение антигенов HLA II класса позволило выявить у пациентов с вульгарной пузырчаткой HLA-DQ и HLA-DR4. Последний является антигеном, экспрессируемым в 90% случаев у больных пузырчаткой еврейской и у 60% – японской национальности [Ahmed A. R. et al., 1987, 1991; Reohr P. B. et al., 1992]. При этом выявляемые отличия генов зависели от этнического происхождения. Так, HLA-DRбета1*0402, ассоциируемый с болезнью, встречается у лиц еврейской национальности, а DRбета1*1401/04 и DQбета1*0503 – у пациентов европейского или азиатского происхождения [Ahmed A. R. et al., 1990, 1991; Loiseau P. et al., 2000].
Предполагают, что развитие пузырчатки обусловлено присутствием цепочки 1 DQ, связанной с редким аллелем DR-бетаW6 (подтип DR4), который обнаруживается у 86% больных вульгарной пузырчаткой и только в 3% здоровой популяции без клинических проявлений заболевания [Niizeki H. et al., 1994; Reohr P. B. et al., 1992]. Другие авторы продемонстрировали, что DR14, ассоциированный с редким аллелем DQбета (DQбета1*0503), является главным предрасполагающим фактором в развитии вульгарной пузырчатки [Sinha A. A. et., 1988]. Это получило подтверждение и в дальнейших исследованиях. Так, в Пакистане среди больных вульгарной пузырчаткой обнаружена связь аутоантител с DQбета1*0503, а среди здоровых родственников этих больных – носительство гаплотипов HLA-DR4/DQ8 и DR14/DQ5, которые проявляются выработкой низких титров десмоглеин 3 специфических аутоантител, характерных для вульгарной пузырчатки [Ahmed A. R. et al., 1993; Brandsen R. et al., 1997; Delgado J. C. et al., 1997; Kricheli D. et al., 2000].
В случаях лекарственно-индуцированной пузырчатки превалируют аллели HLA II класса, такие как НLА-DR бета1*0402 и бета1*1401 (в отсутствии в связи с DQбета1*0503). В случаях паранеопластической пузырчатки – HLA-DRбета1*03 [Matzner Y. et al., 1995].
Интересны данные ряда исследователей, которые указывают на особую роль HLA-DR11, DQ7 и DQ2, носительство которых обеспечивает человеку «защиту» от развития аутоиммунной пузырчатки [Birol A. et al., 2002]. Это требует дальнейшего исследования и более углубленного изучения роли главного комплекса гистосовместимости в патогенезе аутоиммунной пузырчатки.
Иллюстративный материал
Рисунок 3.1. Заболеваемость аутоиммунной пузырчаткой в некоторых странах мира.
Рисунок 3.1
Библиография
Aboobaker J., Morar N., Ramdial P. K., Hammond M. G. Pemphigus in South Africa // Int. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – №2. – P. 115—119.
Ahmed A. R., Park M. S., Tiwari J. L., Terasaki P. I. Association of DR4 with pemphigus // Exp. Clin. Immunogenet. – 1987. – Vol. 4. – №1. – P. 8—16.
Ahmed A. R., Yunis E. J., Khatri K., Wagner R., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol. 87. – №19. – P. 7658—7662.
Ahmed A. R., Wagner R., Khatri K., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A., Yunis E. J. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. – №11. – P. 5056—5060.
Ahmed A. R., Mohimen A., Yunis E., Mirza N. M., Kumar V., Beutner E. H., Alper C. A. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients // J. Exp. Med. – 1993. – Vol. 177. – №2. – P. 419—424.
Alcaide-Martín A. J., Gallardo-Pérez M. A., Castillo-Muñoz R., Mendiola Fernández M. V., Herrera-Ceballos E. Estudio epidemiologico de 20 casos de penfigo en el Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria de Malaga // Actas Dermosifiliogr. – 2010. – Vol. 101. – №6. – P. 524—533.
Alsaleh Q. A., Nanda A., Al‐Baghli N. M., Dvorak R. Pemphigus in Kuwait // Int. J. Dermatol. – 1999. – Vol. 38. – №5. – P. 351—356.
Amagai M. Pemphigus // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P. Dermatology. – New York: Mosby, 2002. – P. 449—462.
Amagai M. Pénfigo // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P., Horn T. D., Mascaró J. M., Mancini A. J., ed. Dermatología. – Madrid: Elsevier España S.A., 2004. – P. 449—462.
Aoki V., Millikan R. C., Rivitti E. A., Hans-Filho G., Eaton D. P., Warren S. J., Li N., Hilario-Vargas J., Hoffmann R. G., Diaz L. A. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Investig Dermatol. Symp. Proc. – 2004. – Vol. 9. – №1. – P. 34—40.
Asilian A., Yoosefi A., Faghini G. Pemphigus vulgaris in Iran: epidemiology and clinical profile // Skinmed. – 2006. – Vol. 5. – №2. – P. 69—71.
Birol A., Anadolu R. Y., Tutkak H., Gürgey E. HLA‐class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus // Int. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 41. – №2. – P. 79—83.
Bordel-Gómez M. T., Sánchez-Estella J., Yuste-Chaves M., Santos-Durán J. C., Alonso-San Pablo M. T. [Familial pemphigus vulgaris: immunogenetic study of HLA class II antigens] // Actas Dermosifiliogr. – 2006. – Vol. 97. – №8. – P. 509—513.
Brandsen R., Frusic-Zlotkin M., Lyubimov H., Yunes F., Michel B., Tamir A., Milner Y., Brenner S. Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence and immunoblotting // J. Am. Acad. Dermatol. – 1997. – Vol. 36. – №1. – P. 44—52.
Bystryn J.-C., Rudolph J. L. Pemphigus // Lancent. – 2005. – Vol. 366. – №9479. – P. 61—73.
Coronel-Pérez I. M., Rodriguez-Rey E. M., Pérez-Bernal A. M., Camacho F. M. Epidemiologia del penfigo en el Hospital Universitario Virgen Macarena (2005—2006) // Actas Dermosifiliogr. – 2009. – №2. – Vol. 100. – P. 121—125.
Delgado J. C., Hameed A., Yunis J. J., Bhol K., Rojas A. I., Rehman S. B., Khan A. A., Ahmad M., Alper C. A., Ahmed A. R., Yunis E. J. Pemphigus vulgaris autoantibody response is linked to HLA-DQB1*0503 in Pakistani patients // Hum. Immunol. – 1997. – Vol. 57. – №2. – P. 110—119.
Diaz L. A., Sampaio S. A. P., Rivitti E. A., Martins C. R., Cunha P. R., Lombardi C., Almeida F. A., Castro R. M., Macca M. L., Lavrado C., Filho G. H., Borges P., Chaul A., Minelli L., Empinotti J. C., Friedman H., Campbell I., Labib R. S., Anhalt G. J. Endemic pemphigus foliaceus (Fogo selvagem): II. Current and historic epidemiologic studies // J. Am. Acad. Dermatol. – 1989. – Vol. 92. – №1. – P. 4—12.
Esmaili N., Chams-Davatchi C., Valikhani M., Daneshpazhooh M., Balighi K., Hallaji Z., Barzegari M., Akhyani M., Ghodsi Z. S., Mrotazavi H., Naraghi Z. S., Toosi S. Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases // Int. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 46. – №11. – P. 1166—1170.
Feldman S. Pemphigus in brothers // Arch. Dermatol. Syph. – 1936. – Vol. 33. – №4. – P. 730.
Firooz A., Mazhar A., Ahmed A. R. Prevalence of autoimmune diseases in the family members of patients with pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. – 1994. – Vol. 31. – №3. – P. 434—437.
Hafeez Z. H. Pemphigus in Pakistan, a study of 108 cases // J. Pak. Med. Assoc. – 1998. – №1. – Vol. 48. – P. 9—10.
Hans-Filho G., dos Santos V., Katayama J. H., Aoki V., Rivitti E. A., Sampaio S. A., Friedman H., Moraes J. R., Moraes M. E., Eaton D. P., Lopez A. L., Hoffman R. G., Fairley J. A., Giudice G. J., Diaz L. A. An active focus of high prevalence of fogo selvagem on an Amerindian reservation in Brazil // J. Invest. Dermatol. – 1996. – Vol. 107. – №1. – P. 68—75.
Hashimoto K., Miki Y., Nakata S., Matsuyama M. HLA-A10 in pemphigus among Japanese // Arch. Dermatol. – 1977. – Vol. 113. – №11. – P. 1518—1519.
Hietanen J., Salo O. P. Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978 // Acta Dermatol. Venereol. – 1982. – Vol. 62. – №6. – P. 491—496.
Hilario-Vargas J., Dasher D. A., Li N., Aoki V., Hans-Filho G., dos Santos V., Qaqish B. F., Rivitti E. A., Diaz L. A. Prevalence of anti-desmoglein-3 antibodies in endemic regions of Fogo selvagem in Brazil // J. Invest. Dermatol. – 2006. – Vol. 126. – №9. – P. 2044—2048.
Kallel Sellami M., Ben Ayed M., Mouquet H., Drouot L., Zitouni M., Mokni M., Cerruti M., Turki H., Fezza B., Mokhtar I., Ben Osman A., Zahaf A., Kamoun M. R., Joly P., Masmoudi H., Makni S., Tron F., Gilbert D. Anti‐desmoglein 1 antibodies in Tunisian healthy subjects: arguments for the role of environmental factors in the occurrence of Tunisian pemphigus foliaceus // Clin. Exp. Immunol. – 2004. – Vol. 137. – №1. – P. 195—200.
Kanwar A. J., Ajith A. C., Narang T. Pemphigus in north India // J. Cutan. Med. Surg. – 2006. – Vol. 10. – №1. – P. 21—25.
Krain L. S., Terasaki P. I., Newcomer V. D., Mickey M. R. Increased frequency of HL-A10 in pemphigus vulgaris // Arch. Dermatol. – 1973. – Vol. 108. – №6. – P. 803—805.
Kricheli D., David M., Frusic‐Zlotkin M., Goldsmith D., Rabinov M., Sulkes J., Milner Y. The distribution of pemphigus vulgaris‐IgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their first‐degree relatives // Br. J. Dermatol. – 2000. – Vol. 143. – №2. – P. 337—342.
Loiseau P., Lecleach L., Prost C., Lepage V., Busson M., Bastuji-Garin S., Roujeau J. C., Charron D. HLA class II polymorphism contributes to specify desmoglein derived peptides in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus // J. Autoimmun. – 2000. – Vol. 15. – №1. – P. 67—73.
Lombardi C., Borges P. C., Chaul A., Sampaio S. A. P., Rivitti E. A., Friedman H. et al. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Invest. Dermatol. – 1992. – Vol. 98. – №6. – P. 847—850.
Lombardi M. L., Mercuro O., Ruocco V., Lo Schiavo A., Lombari V., Guerrera V., Pirozzi G., Manzo C. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients // J. Invest. Dermatol. – 1999. – Vol. 113. – №1. – P. 107—110.
Mahé A., Flageul B., Cissé I., Kéita S., Bobin P. Pemphigus in Mali: a study of 30 cases // Br. J. Dermatol. – 1996. – Vol. 134. – №1. – P. 114—119.
Matzner Y., Erlich H. A., Brautbar C., Sanilevitch A., Landau M., Brenner S., Friedmann A. Identical HLA class II alleles predispose to drug-triggered and idiopathic pemphigus vulgaris // Acta Derm. Venereol. – 1995. – Vol. 75. – №1. – P. 12—14.
Micali G., Musumeci M. L., Nasca M. R. Epidemiologic analysis and clinical course of 84 consecutive cases of pemphigus in eastern Sicily // Int. J. Dermatol. – 1998. – Vol. 37. – №3. – P. 197—200.
Mimouni D., Bar H., Gdalevich M., Katzenelson V., David M. Pemphigus – analysis of epidemiological factors in 155 patients // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2008. – Vol. 22. – №10. – P. 1232—1235.
Miyagawa S., Niizeki H., Yamashina Y., Kaneshige T. Genotyping for HLA-A, B and C alleles in Japanese patients with pemphigus: prevalence of Asian alleles of the HLA-B15 family // Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 146. – №1. – P. 52—58.
Moraes J. R., Moraes M. E., Fernandez-Vina M., Diaz L. A., Friedman H., Campbell I. T., Alvarez R. R., Sampaio S. A., Rivitti E. A., Stastny P. HLA antigens and risk for development of pemphigus foliaceus (fogo selvagem) in endemic areas of Brazil // Immunogenetics. – 1991. – Vol. 33. – №№5—6. – P. 388—391.
Niizeki H., Inoko H., Mizuki N., Inamoto N., Watababe K. Hashimoto T., Nishikawa T. HLA-DQA1, -DQB1 and -DRB1 genotyping in Japanese pemphigus vulgaris patients by the PCR-RFLP method // Tissue antigens. – 1994. – Vol. 44. – №4. – P. 248—251.
Pérez-Bernal A. M., Moreno J. C., Camacho F. Ten years’ experience of the treatment of 34 cases of pemphigus // J. Dermatolog Treat. – 1992. – №3. – P. 73—75.
Reohr P. B., Mangklabruks A., Janiga A. M., DeGroot L. J., Benjasuratwong Y., Soltani K. Pemphigus vulgaris in siblings: HLA-DR and HLA-DQw3 and susceptibility to pemphigus // J. Am. Acad. Dermatol. – 1992. – Vol. 27. – №2. – P. 189—193.
Rivera R., Postigo C., de la Mano D., Vanaclocha F., Iglesias L. Penfigo: estudio retrospectivo de 52 casos // Actas Dermosifiliogr. – 2004. – Vol. 95. – P. 213—218.
Sáenz‐Cantele A. M., Fernández‐Mestre M., Montagnani S., Calebotta A., Balbas O., Layrisse Z. HLA‐DRB1* 0402 haplotypes without DQB1* 0302 in Venezuelan patients with pemphigus vulgaris // Tissue antigens. – 2007. – Vol. 69. – №4. – P. 318—325.
Salmanpour R., Shahkar H., Namazi M. R., Rahman-Shenas M. R. Epidemiology of pemphigus in south-western Iran: a 10-year restrospective study (1991—2000) // Int. J. Dermatol. – 2006. – Vol. 45. – №2. – P. 103—105.
Sánchez-Pérez J., García-Díez A. Pénfigo // Actas Dermosifiliogr. – 2005. – Vol. 96. – №6. – P. 329—356.
Sinha A. A., Brautbar C., Szafer F., Friedmann A., Tzfoni E., Todd J. A., Steinman L., McDevitt H. O. A newly characterized HLA DQ beta allele associated with pemphigus vulgaris // Science. – 1988. – Vol. 239. – №4843. – P. 1026—1029.
Stanley J. R. Pemphigus // Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 6th edition. – USA: Ed. Mc Graw Hill, 2003. – P. 558—574.
Tallab T., Joharji H., Bahamdan K., Karkashan E., Mourad M., Ibrahim K. The incidence of pemphigus in the southern region of Saudi Arabia // Int. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – №9. – P. 570—572.
Tsankov N., Vassileva S., Kamarashev J., Kazandjieva J., Kuzeva V. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980—1995) // Int. J. Dermatol. – 2000. – Vol. 39. – №2. – P. 104—108.
V’lckova‐Laskoska M. T., Laskoski D. S., Kamberova S., Caca‐Biljanovska N., Volckova N. Epidemiology of pemphigus in Macedonia: A 15‐year retrospective study (1990—2004) // Int. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 46. – №3. – P. 253—258.
Warren S. J. P., Lin M. S., Giudice G. J., Hoffmann R. G., Hans-Filho G., Aoki V., Rivitti E. A., Santos V., Diaz L. A. The prevalence of antibodies against desmoglein 1 in endemic pemphigus foliaceus in Brazil // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – №1. – P. 23—30.
Yazganoğlu K. D., Baykal C., Küçükoğlu R. Childhood pemphigus vulgaris: five cases in 16 years // J. Dermatol. – 2006. – Vol. 33. – №12. – P. 846—849.
Глава 4.
Иммуннопатология аутоиммунной пузырчатки
Накопленные фундаментальные знания об этом угрожающем жизни заболевании позволяют не сомневаться в истинной картине аутоиммунного происхождения пузырчатки, которую можно представить как парадигму специфического аутоиммунного заболевания органов [Stanley J. R., 1989; Thivolet J., Nicolas J. F., 1995]. Об этом свидетельствует присутствие всех признаков (клинических, цитологических, гистологических, иммунологических и иммуногистохимических), характерных для аутоиммунных заболеваний [Махнева Н. В., Белецкая Л. В., 2012; Vaillant L., 1991]:
• существование специфических аутоантител;
• появление идентичных кожных поражений у новорожденных от беременных, страдающих пузырчаткой;
• сочетание с другими аутоиммунными и иммунопатологическими процессами (например, сахарный диабет II типа, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный полиартрит, анемия, бронхиальная астма, аутоиммунный миокардит, миастения гравис и др.);
• присутствие особого активного генетического участка (выявление определенных гаплотипов главного комплекса гистосовместимости II класса).
Аутоантитела при аутоиммунной пузырчатке
Основным механизмом развития аутоиммунной пузырчатки является потеря связи (адгезии) между кератиноцитами (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [Глухенький Б. Т., Грандо С. А., 1990; Ежов Н. Я., 1974; Матушевская Е. В., 1997; Потекаев Н. С., 2004; Цветкова Г. М. с соавт., 2003; Beutner E. H. et al., 1973; Iwatsuki K. et al., 1989]. Разрыв связей между клетками эпидермиса возникает в результате воздействия аутоантител на антигены межклеточной субстанции (белков десмосомального аппарата, молекул адгезии) многослойного плоского эпителия (кожа, слизистая оболочка полости рта, пищевода и других органов) (рис. 4.1). Они обладают высокой тканевой специфичностью и относятся к классу иммуноглобулина (Ig) G (рис. 4.2, a). Антитела не реагируют ни с одним из антигенов тканей других органов, кроме антигенов межклеточной субстанции эпителия телец Гассаля тимуса человека и животных (рис. 4.2, b) [Белецкая Л. В., Гнездицкая Э. В., 1974].
Все клинические формы аутоиммунной пузырчатки характеризуются присутствием в крови аутоантител и фиксацией в межклеточных пространствах эпидермиса иммуноглобулина класса G (рис. 4.2, с). Вместе с тем при разных формах пузырчатки уровень и интенсивность фиксации аутоантител в эпителии кожи иммуноглобулина различны. Наиболее интенсивная фиксация антител в эпидермисе наблюдается при вульгарной пузырчатке и выявляется у 70—90% больных [Bhol K. et al., 1994; Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005; David M. et al., 1989; Jones C. C. et al., 1988]. Циркулирующие межклеточные антитела отмечаются у 80% пациентов с активным патологическим процессом. При этом их титры, определяемые непрямым методом иммунофлюоресценции, обычно коррелируют с активностью болезни [Fitzpatrick R. E., Newcomer V. D., 1980; Friedman H. et al., 1989; Sams W. M. Jr., Jordon R. E., 1971; Squiquera H. L. et al., 1988]. В то же время имеются сообщения некоторых ученых, которые не всегда выявляли корреляцию титра антител к антигенам межклеточной субстанции с активностью или тяжестью течения аутоиммунной пузырчатки [Махнева Н. В., Белецкая Л. В., 2012; de Messias I. T. et al., 1988]. Отсутствие корреляции титра антител к антигенам межклеточной субстанции с активностью или тяжестью течения заболевания связано со способностью кожи сорбировать иммунные комплексы с целью их элиминации, поэтому при обширных поражениях кожи, порой с захватом целых анатомических областей и слизистой оболочки, циркулирующие аутоантитела не всегда удается выявить. И наоборот, в случае локального патологического процесса титр аутоантител может достигать высоких цифр (до 1:10240). На основании полученных результатов исследования предложена теория, что подобные изменения объясняются прочностью гистогематического барьера между кровотоком и тканями у некоторых больных [Махнева Н. В., Белецкая Л. В., 2012].
Отмечено также, что присутствие циркулирующих антител у беременных женщин, страдающих аутоиммунной пузырчаткой, является причиной появления подобных поражений у новорожденных, которые исчезают у последних через несколько недель [Kalyan B., Raghubir B., 1994; Merlob P. et al., 1986; Okano M. et al., 1990; Rocha-Alvarez R. et al., 1992; Storer J. S. et al., 1982]. Передача болезни плацентарным (пассивным) путем от матери к ребенку является весомым аргументом в пользу эксклюзивной роли антител класса IgG в появлении поражений, характерных для аутоиммунной пузырчатки [Amer Y. B., Al Ajroush W., 2007; Fenniche S. et al., 2006; Tope W. D. et al., 1993; Wasserstrum N., Laros R. K., 1983].
Впервые присутствие аутоантител в сыворотке крови больных пузырчаткой было показано Beutner E. N. и Jordon R. E. (1964), а в дальнейшем подтверждено экспериментально Michel B. и Schiltz J. R. (1974, 1976), Hashimoto K. и соавт. (1982, 1983). Индукция акантолиза в культуре клеток кератиноцитов с использованием сывороток больных, страдающих пузырчаткой, выявила способность IgG-антител вульгарной пузырчатки самостоятельно, без присутствия комплемента, вызывать потерю межклеточной адгезии. Результаты исследований, полученные in vitro этими авторами, были подтверждены экспериментально in vivo на новорожденных мышах [Anhalt G. J. et al., 1982; Cirillo N. et al., 2007; Juhasz I. et al., 1993].