Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней

Субклассовая характеристика иммуноглобулина класса G

при аутоиммунной пузырчатке

Известно, что IgG составляет около 75% антител сыворотки крови и включает в себя 4 субкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) [Stanworth D. R., Turner M. W., 1978]. Наиболее часто (67% от общего уровня IgG) в сыворотке крови человека выявляется субкласс IgG1. На долю IgG2, IgG3 и IgG4 приходится 22, 7 и 4% соответственно.

Известно, что субклассы IgG ассоциируются с различными функциональными и антигенными свойствами, поэтому их роль отличается в развитии некоторых патологических процессов. Так, IgG1, IgG2, IgG3 способны связывать комплемент, в отличие от IgG4, который его не связывает. При этом все субклассы IgG проходят через плацентарный барьер и участвуют во вторичном иммунном ответе, нейтрализуя действия токсинов и вирусов. Антитела субклассов IgG1 и IgG3 вырабатываются в ответ на белковые антигены, а IgG2 и IgG4-антитела – на антигены гликопротеиновой природы [Schroeder H. W., Cavacini L., 2010; Schur P. H., 1987].

При исследовании сыворотки крови больных пузырчаткой у большинства пациентов были обнаружены все 4 субкласса IgG-антител. Исследователи выдвинули предположение, что IgG-антитела пузырчатки содержат все 4 вида субклассов [Kanwar A. J. et al., 1997]. Однако дальнейшее изучение проблемы выявило различное распределение субклассов IgG в образцах сыворотки больных пузырчаткой [Bhol K. et al., 1995; David M. et al., 1989]. Так, на развитие эндемической листовидной пузырчатки наибольшее влияние оказывают IgG4-аутоантитела [Rock B. et al., 1989]. При других клинических формах пузырчатки основным субклассом является IgG1; а IgG4 – самый редкий субкласс, он встречается реже, чем IgG2 и IgG3 [Bhol K. et al., 1994]. Напротив, в исследованиях того же времени непрямым методом иммунофлюоресценции во всех случаях продемонстрировали преобладание специфичных IgG4-аутоантител, тогда как IgG1-антитела обнаруживались лишь в части сывороток при более низком разведении, IgG2 не определялся, а IgG3-антитела выявлялись крайне редко [Jones C. C. et al., 1988]. Подобной диссоциацией иммуноглобулинов пытались объяснить различные клинические проявления у больных аутоиммунной пузырчаткой.

Во многих исследованиях было показано, что у пациентов в активной стадии вульгарной пузырчатки выявляются высокие титры IgG1 и IgG4-аутоантител, что свидетельствует об их патогенетической роли при данном заболевании [Bhol K. et al., 1994; Rock B. et al., 1989; Warren S. J. P. et al., 2003]. Другие авторы свидетельствуют о том, что гуморальный ответ в активной стадии вульгарной пузырчатки обусловлен чаще субклассом IgG4, а в стадии ее ремиссии – IgG1 [David M. et al., 1989].

При листовидной пузырчатке распределение субклассов IgG сходно с таковым при вульгарной пузырчатке: в стадии активного процесса преобладают IgG4-аутоантитела, а в доклинической стадии и стадии ремиссии болезни – IgG1 [Hacker-Foegen M. K. et al., 2002; Li N. et al., 2003; Rock B. et al., 1989; Warren S. J. P. et al., 2003]. Пациенты с длительной клинической ремиссией, их здоровые родственники и здоровая группа контроля имеют низкие титры IgG1-аутоантител к эпидермальным белкам [Bhol K. et al., 1994]. Выявление низких титров IgG1 в контрольной группе у здоровых лиц можно объяснить тем, что они являются наиболее распространенным среди всех субклассов IgG [Schroeder H. W., Cavacini L., 2010]. Ряд исследователей [David M. et al., 1989] отмечают интересный факт – если IgG1 определялся только на ранних стадиях клинических проявлений аутоиммунной пузырчатки, то IgG4 обнаруживался на протяжении всего периода болезни. Эти результаты позволяют предположить, что переход от доклинической стадии в клиническую стадию заболевания, а также переход заболевания от стадии ремиссии к активному процессу тесно связаны с переходом субклассов от IgG1 к IgG4. Кроме того, полученные результаты показывают, что IgG1-антитела сами по себе не в состоянии вызвать болезнь. Так, Lin M. S. и соавт. (2001) установили, что IgG1-антитела здорового человека, имеющего только IgG1-ответ, не способны вызвать клинические проявления болезни в экспериментальной модели на животных (мыши) при их введении в дозе 15 мг/кг. Вместе с тем IgG4-антитела больных пузырчаткой способны спровоцировать развитие болезни при использовании малых доз IgG4-антител (1,5 мг/кг), т. е. при концентрации в 10 раз меньшей, чем при введении IgG1-антител.

Таким образом, работы многих исследователей установили, что IgG4 является доминирующим субклассом в патогенезе пузырчатки. В период активности болезни отмечено высокое (до 85% случаев) содержание в сыворотках больных пузырчаткой как IgG1, так и IgG4, а в период ремиссии одни авторы подчеркивают значительное (до 79% случаев) содержание IgG4, другие констатировали наличие только IgG1 [Bhol K. et al., 1994; David M. et al., 1989; Jones C. C. et al., 1988; Sampaio S. A. et al., 1994; Trémeau-Martinage C. et al., 1995]. Возможно, подобное явление объясняется генетическими особенностями организма больного. Исследования позволили также предположить, что снижение концентрации IgG3 и C3 компонента комплемента могут предшествовать началу ремиссии заболевания [David M. et al., 1989]. Следует отметить, что большинство сывороток больных пузырчаткой, содержащих IgG1-IgG3-антитела в различных образцах, не показывали усиления активности комплемента, в то время как сыворотки, содержащие только IgG4, обнаруживали фиксацию компонентов комплемента.

В 70-е гг. прошлого столетия методом хроматографии было показано, что сыворотки больных пузырчаткой, в состав которых входили все четыре субкласса IgG, никогда не фиксировали комплемент [Sams W. M. Jr., Schur P. H., 1973]. Это явление характерно для формирования неполных иммунных комплексов. Многочисленные исследования демонстрируют, что IgG-фракции больных пузырчаткой самостоятельно, без участия комплемента, индуцируют акантолиз в культуре ткани [Farb R. M. et al., 1978; Schiltz J., Michel B., 1976; Singer K. H. et al., 1980]. Высокая концентрация IgG в тканях способствует освобождению протеаз, активации плазминогена и вовлечению их в патологический процесс [Hashimoto K. et al., 1983; Morioka S. et al., 1984]. Экспериментально продемонстрировано, что очищенный ингибитор активатора плазминогена 2 плаценты человека может предотвращать в культуре клеток акантолитические изменения, индуцируемые IgG-антителами пузырчатки [Hashimoto K. et al., 1989].

По нашим данным при изучении субклассовой характеристики циркулирующих IgG-аутоантител в сыворотке крови больных было выявлено, что у всех (100%) больных независимо от клинической формы и стадии развития пузырчатки присутствовали IgG2-аутоантитела и в 86,2% случаях – IgG4-аутоантитела [Махнева Н. В. с соавт., 2013]. Преобладание IgG2/IgG4-аутоантител свидетельствует о хронической антигенной стимуляции, преимущественно гликопротеиновой природы. IgG1 и IgG3-аутоантитела выявлены в 60,1 и 41,4% случаев соответственно (рис. 4.3).

Следует отметить, что IgG4-аутоантитела являются доминирующим субклассом на всем протяжении развития заболевания с наибольшей активностью в стадии обострения (100%). IgG1-аутоантитела проявляли наибольшую (75%) активность при впервые выявленной патологии. Вместе с тем оба указанных субкласса присутствуют и играют ключевую роль на протяжении всего периода развития болезни [Махнева Н. В. с соавт., 2013]. Об этом свидетельствуют циркулирующие аутоантитела в сыворотке больных аутоиммунной пузырчаткой в стадии ее клинической ремиссии с доминирующими (71,4%) IgG4-аутоантителами. Циркулирующие IgG1 и IgG3-антитела выявлены в данный период болезни с одинаковой частотой (по 28,6%). Таким образом, выявление выраженной иммунофлюоресцентной реакции с IgG4 и/или IgG1-аутоантителами еще раз подтверждает основную патогенетическую роль данных аутоантител в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «Литрес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.

1

Петр Васильевич Никольский (1858—1940) родился 1 сентября 1858 г. в Усмани Тамбовской губернии в семье священника. После окончания Тамбовской духовной семинарии «по первому разряду» в 1877 г. поступил на медицинский факультет Московского университета. В следующем году он перевелся на II курс медицинского факультета Киевского университета им. Святого Владимира и окончил его со степенью «лекаря с отличием» (диплом за №770 от 9 апреля 1885 г.). После окончания ординатуры при «клиническом отделении накожных и сифилитических болезней» на базе сыпного отделения Киевского военного госпиталя по представлению проф. М. И. Стуковенкова был избран факультетом в стипендиаты сроком на три года для приготовления к профессорскому званию. В 1896 г. Никольский П. В. защитил докторскую диссертацию на тему «Материалы по изучению pemphigus fоliaceus Cazenavi», в которой впервые представил описание механической отслойки эпидермиса при пузырчатке [Глухенький Б. Т. с соавт., 2003; Торсуев Н. А., 1953]. В 1899 г. Никольский П. В. заведовал клиникой дерматологии Варшавского университета. В 1915 г., во время Первой мировой войны, медицинский факультет Варшавского университета был эвакуирован в г. Ростов-на-Дону, где Никольский П. В. возглавлял кафедру дерматовенерологии до 1930 г.