Внутренние болезни. Том 2
Клиническая симптоматика у больных В12-дефицитной анемией развивается медленно. Для нее характерен анемический синдром, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и, реже, нервной системы в виде так называемого фуникулярного миелоза. По описанию И. А. Кассирского, клиническая картина синдрома складывается из сочетаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым относятся: спастический парапарез с повышенными рефлексами, клонусами и патологическими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симулирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов конечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и расстройство функции тазовых органов. У больных могут быть различные психические нарушения, которые варьируют от легкой раздражительности до глубокой деменции и выраженного психоза. Описаны также редкие случаи атрофии зрительного нерва. Необходимо заметить, что выраженность психических нарушений у пожилых больных с дефицитом витамина В12 может иметь самостоятельное, не связанное с анемией значение и хорошо устраняется на фоне терапии витамином В12.
Поражение желудочно-кишечного тракта проявляет себя неприятными ощущениями (жжение) и болями в языке, появлением болезненных трещин в углу рта, снижением аппетита, ахилическими поносами, похуданием. У таких больных может быть выявлен ангулярный стоматит, ярко-красный, с атрофированными сосочками, «лакированный» и болезненный язык, чрезвычайно чувствительный к горячей и кислой пище. Иногда определяется гепато- и спленомегалия. Поскольку большинство этих изменений желудочно-кишечного тракта связано с нарушением синтеза ДНК в слизистом эпителии, они могут в такой же мере наблюдаться и при фолиеводефицитных анемиях.
Что касается анемического синдрома при В12– и фолиеводефицитных анемиях, в нем нет ничего особенного. Как и другие больные анемией, эти больные предъявляют жалобы на общую слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, боли в сердце и одышку при физической нагрузке. При осмотре, помимо бледности, может быть обнаружена некоторая желтушность кожи и склер, связанная как с внутрикостномозговым гемолизом плохо дифференцирующихся нормобластов, так и с укорочением продолжительности жизни патологически измененных эритроцитов. Пульс, как правило, частый. Размеры сердца умеренно увеличены. При аускультации на верхушке сердца определяется систолический шум.
Лабораторная диагностика. Диагноз мегалобластных анемий ставится на основании клинического анализа крови, пунктата костного мозга и биохимического определения в крови дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты. Поскольку патогенетические механизмы нарушения гемопоэза при В12– и фолиеводефицитных анемиях имеют много общего в плане остановки синтеза ДНК, анализы крови и костного мозга при них практически неотличимы.
Так, для обеих анемий характерен макроцитоз, точнее макроовалоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.3), пойкилоцитоз, наличие в крови поломанных клеток, а также эритроцитов с остатками ядер (тельца Жолли и кольца Кэбо). Количество ретикулоцитов снижено. Помимо анемии характерны лейкопения и тромбоцитопения, указывающие на остановку синтеза ДНК и в гранулоцитарном, и в мегакариоцитарном ростках. Прямым отражением этого является наличие в крови гиперсегментированных (более 5 ядерных сегментов) нейтрофилов, а также появление в крови гигантских палочкоядерных нейтрофилов и метамиелоцитов. У многих больных в крови обнаруживаются даже мегалобласты, которые поступают в циркуляцию из очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке.
Пунктат костного мозга обнаруживает выраженную гиперплазию эритроидного ростка с мегалобластным типом кроветворения и со смещением соотношения между миелоидными и эритроидными клетками в сторону последних. Развивающиеся в условиях остановленного синтеза ДНК мегалобласты обнаруживают отчетливый асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы. В частности, в эритроидных клетках сохраняется нежная структура хроматина, в то время как цитоплазма созревает и накапливает гемоглобин, как обычно. Кроме того, созревающие эритроидные элементы обнаруживают такие необычные черты дисплазии, как многоядерность, микроядра, межъядерные мосты, а также тельца Жолли. Часть метамиелоцитов имеет гигантские размеры. Мегакариоциты, как правило, имеют гиперсегментированные ядра и довольно нежный хроматин.
При биохимическом исследовании может быть выявлено повышенное содержание в сыворотке несвязанного билирубина и лактатдегидрогеназы при нормальном содержании железа и ферритина. Уровень витамина B12 или/и фолиевой кислоты, как правило, снижен. Вспомогательным тестом на наличие в организме дефицита витамина В12 может быть определение в моче содержания метилмалоновой кислоты, которое в случае В12-дефицита будет увеличено.
Дифференциальный диагноз анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК, прежде всего следует проводить с апластическими анемиями и миелодиспластическим синдромом. В отличие от апластических анемий, костный мозг больных мегалобластными анемиями богат клеточными элементами и обнаруживает мегалобластное кроветворение. Кроме того, такие анемии, как правило, хорошо поддаются терапии витамином В12 и/или фолиевой кислотой, о чем свидетельствует быстрый подъем ретикулоцитов в крови, что при апластических анемиях не наблюдается. В отличие от макроцитарных рефрактерных анемий, которые представляют собой часть миелодиспластического синдрома (МДС), при В12-и фолиеводефицитных анемиях не обнаруживаются свойственные МДС хромосомные нарушения, например делеция части длинного плеча хромосомы 5.
Лечение больных В12– или фолиеводефицитными анемиями с равным успехом может проводиться и в амбулаторных условиях, и в стационаре. При этом следует иметь в виду, что назначение витаминов при мегалобластных анемиях до получения стернальной пункции неграмотно. Дело в том, что характерное для них мегалобластное кроветворение может исчезнуть уже после одной инъекции витамина В12, что крайне затрудняет и постановку диагноза, и дальнейшее лечение больных.
Для лечения В12-дефицитной анемии можно использовать две лекарственные формы – цианокобаламин и оксикобаламин. При отсутствии клиники фуникулярного миелоза витамин В12 вводится в дозе 250 – 500 мкг/сут, а при наличии такового (чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер) разовая доза увеличивается до 1000 мкг. Первые 7 – 10 дней препарат вводится ежедневно, затем 1 – 2 раза в неделю до полной нормализации гематологических показателей. Одним из ранних признаков эффективности проводимой терапии считается увеличение содержания ретикулоцитов в крови, которые в первую неделю лечения определяются регулярно. При достижении клинико-гематологического эффекта витамин В12, с целью создания депо, вводится дополнительно еще в течение двух недель. Далее, если причиной дефицита витамина В12 у больного был атрофический гастрит или гастрэктомия, ему показана пожизненная поддерживающая терапия витамином B12 в дозе 250 мкг/мес. Если должный эффект при введении витамина B12 отсутствует, базисная терапия может быть дополнена назначением малых доз преднизолона, чтобы устранить нейтрализующее витамин влияние антител, вырабатываемых на его введение.
Для лечения фолиеводефицитной анемии используют фолиевую кислоту в дозе 15 мг/сут, эффективность которой также контролируется повышением ретикулоцитов крови. Сначала она дается до нормализации клинико-гематологических показателей, а затем в течение двух недель для создания необходимого запаса в организме. Побочных эффектов терапии, как правило, нет. Прогноз заболевания хороший.
5.4. АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Под апластической анемией понимают такое состояние кроветворения, которое характеризуется наличием в крови панцитопении (анемии, лейкопении и тромбоцитопении) при разной степени выраженности гипоплазии или аплазии костного мозга. По природе своей она может быть врожденной или приобретенной, по генезу – миелотоксической или иммунной, а по течению – средней тяжести, тяжелой и сверхтяжелой. Апластические анемии встречаются с частотой 1 – 3,5 случая на 100 тыс. населения.
5.4.1. Врожденная апластическая анемия (Фанкони)
Примером врожденной апластической анемии может быть анемия Фанкони. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу и из-за нарушения синтеза ДНК сопровождается множественными случайными поломками хромосом, эндоредупликацией генома и хроматидными обменами.
Клиническая картина. Болезнь проявляет себя рано. В клинике, наряду с нарушением кроветворения и связанной с ним анемией, может быть разной степени выраженности геморрагический диатез, объяснимый тромбоцитопенией, а также повышенная чувствительность к инфекциям из-за гранулоцитопении. Это проявляется на фоне различных дефектов развития скелета (микроцефалия, отсутствие лучевой кости и больших пальцев кисти, маленький рост), врожденной гипоплазии почек, гипогонадизма, гиперпигментации кожи и т. д.
Наиболее серьезными осложнениями апластической анемии являются инфекционные осложнения и геморрагический диатез, которые сильнее выражены при тяжелой форме болезни, и в первую очередь требуется их коррекция.
Лабораторная диагностика. Анализ крови обнаруживает анемию, тромбоцитопению и гранулоцитопению разной степени выраженности с увеличением относительного содержания лимфоцитов и, возможно, плазматических клеток. Анемия носит явный гипорегенераторный характер с уменьшенным количеством ретикулоцитов.
Пунктат костного мозга скудный и малоклеточный. В трепанатах костномозговые фрагменты бедны кроветворными элементами, и более трех четвертей их замещены жировой тканью. В большинстве участков мало и гранулоцитарных, и эритроидных, и мегакариоцитарных элементов, а доминируют лимфоциты и плазматические клетки. Вместе с тем могут встречаться места нормальной клеточности с выраженными лимфоидными фолликулами.
Диагноз анемии Фанкони предполагается при наличии в клинике отмеченных выше соматических нарушений, которые сочетаются с развитием панцитопении крови. Он подтверждается данными трепанобиопсии костного мозга, а также результатами его цитогенетического исследования, которые выявляют аплазию кроветворения и характерные для анемии Фанкони множественные нарушения хромосом. Решающим для постановки диагноза является анализ хромосом после культивирования клеток с диэпоксибутаном или митомицином С, которые вызывают в этих клетках множественные индуцированные мутации.
Дифференциальный диагноз следует проводить с другими врожденными апластическими анемиями, в частности ассоциирующимися с врожденным дискератозом кожи, нарушением роста волос и ногтей. При этом могут быть еще телеангиэктазии на теле, наблюдаться резкое выпадение волос и нарушение потоотделения. У таких больных может быть и умственная отсталость, но хромосомные нарушения кроветворных элементов для них не характерны.
Лечение врожденной апластической анемии включает трансфузии эритроцитов и тромбоцитов и профилактическое введение десферала или эксиджада. В случае вторичной иммунизации больного на фоне гемотрансфузий могут быть использованы глюкокортикоиды и циклоспорин А. Некоторым больным может быть предложена спленэктомия. Однако радикальным способом лечения анемии Фанкони остается трансплантация костного мозга со всеми вытекающими из нее положительными и отрицательными последствиями.
Прогноз при этом заболевании тяжелый. Приблизительно у 20 % больных болезнь в течение 5 – 10 лет может трансформироваться сначала в МДС, а потом в острый нелимфобластный лейкоз.
5.4.2. Приобретенные апластические анемии
Выделяют две формы приобретенных апластических анемий: миелотоксическую и иммунную.
Этиология. Появлению миелотоксической формы приобретенной апластической анемии способствуют: радиация, цитостатики, инсектициды, мышьяк, органические растворители и ДДТ. В то же время иммунный механизм повреждения костномозгового кроветворения просматривается при действии на клетки таких лекарств, как левомицетин, сульфаниламиды, некоторые уросептики и соли золота. Кроме того, он явно присутствует при возникновении апластической анемии у больных гепатитами (А, В и С), перенесших вирусную инфекцию Эпштейна – Барр, у беременных и т. д.
Патогенез. В основе развития апластических анемий лежит резкое уменьшение в костном мозге количества полипотентных стволовых клеток и неспособность их или стромы обеспечить полноценный гемопоэз. В части случаев это происходит из-за прямого повреждающего действия на стволовые клетки неблагоприятных факторов внешней среды или цитостатиков, в части – через иммунные механизмы. В любом случае недостаточное количество в костном мозге полипотентных стволовых клеток приведет к недопродукции кроветворных элементов всех ростков и уровней созревания, к запустению костного мозга (см. цв. вкл., рис. 5.4) и к развитию панцитопении крови.
Клиническая картина. Клинические проявления апластической анемии могут быть различными. В некоторых случаях она возникает остро и быстро прогрессирует, в других – заболевание течет относительно спокойно. На первое место в клинической картине выступает анемический синдром. Больные жалуются на общую слабость, одышку, сердцебиение и на плохую переносимость физических нагрузок. Углубление тромбоцитопении может привести к подкожным кровоизлияниям, кровоточивости десен, меноррагиям и повторным кровотечениям со стороны слизистых оболочек. Проявлением глубокой нейтропении могут быть рецидивирующие инфекции, включая ангину, стоматит, пневмонию, парапроктит.
В анализе крови выявляется нормохромная анемия разной степени выраженности и сниженное количество ретикулоцитов. Количество лейкоцитов ниже нормы за счет уменьшения числа гранулоцитов. В тяжелых случаях может быть агранулоцитоз, абсолютная моноцитопения и лимфопения. Количество тромбоцитов снижено, в тяжелых случаях до 20 % 109 и ниже.
Диагноз. Мысль об апластической анемии должна возникать у врача при наличии у больного клинических проявлений недостаточности эритроидного (анемия), мегакариоцитарно-тромбоцитарного (геморрагический диатез) и гранулоцитарного (инфекции) ростков кроветворения, а также отмеченных выше изменений крови. Поскольку пунктат костного мозга у многих больных апластическими анемиями получить не удается, адекватным методом диагностики считается трепанобиопсия. Последняя выявляет выраженную аплазию кроветворения с замещением большей части костных фрагментов (> 75 %) жировой тканью. В большинстве анализируемых участков эритроидные, гранулоцитарные и мегакариоцитарные элементы отсутствуют, а встречаются в основном лимфоциты и плазматические клетки. В то же время отдельные фрагменты костного мозга больных апластическими анемиями могут быть достаточно клеточными и содержать лимфоидные фолликулы. При этом считается, что основными критериями для диагноза тяжелой формы апластической анемии являются: количество гранулоцитов менее 0,5 % 109/л; количество тромбоцитов менее 20 % 109/л; скорригированное на нормальные цифры эритроцитов количество ретикулоцитов менее 1 % при клеточности костного мозга менее 30 %.
Дифференциальный диагноз апластической анемии следует проводить с другими видами анемий, в первую очередь с В12– и фолиеводефицитными, миелодиспластическим синдромом, острым лейкозом и метастазами рака в костный мозг. В отличие от апластической анемии, при В12– и фолиеводефицитных анемиях в большинстве случаев миелодиспластического синдрома и острого лейкоза костный мозг богат клеточными элементами. Кроме того, в нем представлены в увеличенном количестве бластные элементы. В случае же аплазии костного мозга из-за метастазирования туда раковых клеток их пласты в трепанатах костного мозга обнаруживаются без большого труда.
Лечение приобретенной апластической анемии представляет собой сложную задачу. Оно начинается с изъятия у больного опасных в отношении аплазии костного мозга лекарств и защиты его от действия других потенциальных индукторов аплазии. По мере необходимости проводится заместительная терапия (трансфузии эритроцитарной массы и тромбоконцентрата). Осуществляется профилактика и лечение инфекционных и грибковых осложнений соответственно антибиотиками, в том числе неадсорбируемыми в кишечнике, и противогрибковыми препаратами (низорал, дифлюкан, нистатин, вифенд, каспофунгин).
Специальные методы лечения тяжелой идиопатической апластической анемии включают: а) антилимфоцитарный глобулин (АЛГ); б) большие дозы глюкокортикоидов; в) циклоспорин-А или сандимун; г) гемопоэтические факторы роста (эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный и др.); д) циклофосфан; е) трансплантацию костного мозга.
Назначение АЛГ позволяет получить эффект у 50 – 60 % больных. Чаще всего АЛГ применяют в сочетании с большими дозами метилпреднизолона, который, помимо усиления самой терапии, помогает ослабить такие побочные эффекты антилимфоцитарного глобулина, как лихорадка, гипотензия, сывороточная болезнь и некоторые другие. Возможно также комбинированное лечение тяжелой формы апластической анемии АЛГ, высокими дозами метилпреднизолона и сандимуна, которое, по некоторым статистикам, может быть эффективно у 70 – 80 % больных. Наконец, у некоторых больных с иммунными формами апластической анемии терапию АЛГ можно успешно комбинировать с назначением циклофосфана.
Альтернативным методом лечения апластической анемии может быть пульс-терапия метилпреднизолоном (1,0 г/сут) в течение 3 – 5 дней. Радикальным же методом лечения тяжелой формы апластической анемии являются миелотрансплантации. После трансплантации пятилетняя выживаемость наблюдается у 60 – 70 % больных.
Для лечения апластической анемии средней тяжести применяют глюкокортикоиды, например преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 1 – 2 мес. с последующим постепенным снижением дозы, и андрогены (оксиметалон 2,5 мг/кг/сут). При отсутствии эффекта показана спленэктомия.
5.5. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Гемолитические анемии (ГА) представляют крайне разнородную группу заболеваний крови, при которых укорочена продолжительность жизни эритроцитов. По своей природе они могут быть врожденными и приобретенными.
Преждевременное разрушение эритроцитов может происходить двумя путями. Первый, более часто встречающийся, – внесосудистый или внутриклеточный гемолиз, при котором эритроциты разрушаются макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Как правило, он происходит при наличии на поверхности эритроцитов антител, к которым макрофаги проявляют особый интерес.
Другой причиной внутриклеточного гемолиза может быть повышенная врожденная или приобретенная деформабельность эритроцитов, затрудняющая их прохождение через синусоиды селезенки и, отсюда, ухудшающая их выживание. В случае внутрисосудистого гемолиза разрушение эритроцитов происходит непосредственно в сосудистом русле, а их содержимое поступает прямо в кровь. Как правило, повышенное разрушение эритроцитов сопровождается компенсаторным усилением их продукции, нередко в 6 – 8 раз.
5.5.1. Врожденные гемолитические анемии
В эту группу ГА входят анемии с нарушением мембраны эритроцитов (эритроцитопатии), дефектом ферментов (ферментопатии) и дефектом гемоглобина (гемоглобинопатии).
Наследственный микросфероцитоз. Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия представляет собой группу семейных заболеваний, обусловленных патологией мембраны эритроцитов. У трех четвертей больных заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, у четверти – по аутосомно-рецессивному.
Рис. 5.5. Схематическое представление структуры цитоскелета эритроцита человека (Blood. Principles and Practice of Hematology. – Philadelphia: Lippincott, 1995. – Р. 1726): ГФА – гликофорин А; ГФС – гликофорин С
Патология эритроцитов при наследственном микросфероцитозе обусловлена дефектами генов основных мембранных белков цитоскелета эритроцитов (рис. 5.5), а именно спектрина, гены á и â которого расположены в локусах хромосом 1q22-q23 и 14q23-q24.2 соответственно; анкирина (8р11.2 – 70 %), АЕ1 – обменника анионов (17q21-qter – 25 %) или белка 4.2 (15q15). Необходимо отметить, что, несмотря на отмеченные генетические дефекты и аномальные цитоскелетные белки, костный мозг этих больных продуцирует эритроциты нормальной формы. Однако ввиду того что часть мембраны не поддерживается белками цитоскелета, при прохождении синусов селезенки она утрачивается. В результате отношение площади эритроцита к его объему постепенно уменьшается. Клетки становятся сферическими (см. цв. вкл., рис. 5.6), а размеры их отчетливо уменьшаются. Общая деформабельность таких эритроцитов еще больше снижается. В итоге они не могут пройти в отверстия селезеночных синусов, захватываются макрофагами и разрушаются.
Клиническая картина. Клиническая симптоматика наследственного микросфероцитоза включает анемический синдром, желтуху, изменение костей скелета и спленомегалию. Анемический синдром, как правило, выражен умеренно. Проявление желтухи варьирует и во многом зависит от функционального состояния печени. Если она работает хорошо, желтухи может не быть даже при выраженном гемолизе. В случае же функциональной недостаточности печени даже умеренный гемолиз может сопровождаться выраженной желтухой. Почти у всех больных имеет место спленомегалия разной степени выраженности. Чрезвычайно характерны также такие изменения костей, как «башенный череп» и «высокое нёбо», которые являются прямым отражением ненормального развития плоских костей новорожденных в условиях резко активированного гемолизом эритропоэза. Основными осложнениями заболевания могут быть гемолитические и апластические кризы, а также желчнокаменная болезнь.
Диагноз заболевания ставится при наличии у больного повторяющейся в течение жизни желтухи, отмеченных выше изменений со стороны костной системы и спленомегалии при выявлении подобных симптомов у нескольких членов семьи. Подтверждается диагноз обнаружением в крови микросфероцитов (менее 6 μ в диаметре), увеличенным содержанием ретикулоцитов, активацией эритроидного ростка в костном мозге, выявлением укороченной длительности жизни эритроцитов после мечения их Сr51. Осмотическая стойкость эритроцитов при наследственном микросфероцитозе может быть снижена, хотя у некоторых больных это становится очевидным только после суточной инкубации эритроцитов при температуре 37 °C. С другой стороны, спонтанный лизис эритроцитов после 48-часовой их инкубации по сравнению с контролем может быть увеличен во много раз. Содержание гемоглобина крови обычно превышает 90 г/л, но в период кризов может резко снижаться. При обострении может быть отмечено повышение в крови непрямого билирубина, увеличенное содержание в кале стеркобилиногена и стеркобилина, а в моче – уробилиногена и уробилина. При ультразвуковом исследовании печени может быть выявлен холелитиаз.
Дифференциальный диагноз микросфероцитарной анемии следует проводить с другими гемолитическими и негемолитическими анемиями и различными видами желтух, в том числе доброкачественных. В отличие от других гемолитических анемий, диагноз микросфероцитарной анемии ставится с учетом наследственной природы заболевания, возможности характерных изменений плоских костей и выраженности феномена микросфероцитоза.
Отличить микросфероцитарную анемию от негемолитических желтух помогает выраженный микросфероцитоз и ретикулоцитоз в крови, снижение осмотической стойкости эритроцитов, наличие в костном мозге компенсаторной реакции эритроидного ростка на гемолиз, а также обнаружение спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В трудных случаях могут помочь молекулярно-биологические исследования генов.
Лечение. Единственным способом лечения микросфероцитарной анемии является спленэктомия.
Наследственный эллиптоцитоз. Другим видом врожденной эритроцитопатии является эллиптоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.7).
В основе заболевания лежат мутации тех же генов á и â цепей спектрина, расположенных соответственно в локусах хромосом 1 (1q22-q23) и 14 (14q23-q24.2), а также белка 4.2 и гликофорина С, гены которых расположены в локусах хромосом 15 (15q15) и 2 (2q14-q21) соответственно. Что касается окончательных причин различия в форме эритроцитов при микросфероцитозе и эллиптоцитозе, они до конца не ясны.